Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Irinotecan Eugia

Irynotekan powinien być stosowany wyłącznie w oddziałach wyspecjalizowanych w chemioterapii cytotoksycznej oraz pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie kwalifikacje w zakresie prowadzenia chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na profil działań niepożądanych, irynotekan należy przepisywać po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów w stanie czynnościowym w stopniu 2. wg klasyfikacji WHO oraz u osób, które mogą mieć trudności z przestrzeganiem zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.¹

Schematy dawkowania i monitorowanie pacjentów

Irynotekan w monoterapii jest zazwyczaj stosowany w schemacie dawkowania co 3 tygodnie. W przypadku pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ciężką neutropenię można rozważyć schemat dawkowania cotygodniowego.²

Opóźniona biegunka – zagrożenie i postępowanie

Opóźniona biegunka stanowi jedno z głównych działań niepożądanych irynotekanu, występujące po upływie ponad 24 godzin od podania leku. Pacjenci powinni zostać dokładnie poinformowani o ryzyku jej wystąpienia oraz konieczności natychmiastowego rozpoczęcia odpowiedniego leczenia. W przypadku monoterapii irynotekanem, pierwszy płynny stolec występuje średnio piątego dnia po wlewie leku.³

Zwiększone ryzyko biegunki występuje w następujących grupach pacjentów:

• po wcześniejszej radioterapii okolic brzucha lub miednicy
• ze zwiększoną leukocytozą przed rozpoczęciem leczenia
• w stanie czynnościowym ≥ 2 wg klasyfikacji WHO
• u kobiet⁴

Biegunka, szczególnie w przypadku współistnienia neutropenii, może zagrażać życiu pacjenta, jeśli nie zostanie odpowiednio leczona. Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca należy:

1. rozpocząć spożywanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity
2. niezwłocznie wdrożyć leczenie przeciwbiegunkowe lekami przepisanymi przez ośrodek prowadzący terapię⁵

Rekomendowanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w wysokich dawkach (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie to należy kontynuować przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca, jednak nie dłużej niż przez 48 kolejnych godzin, ze względu na ryzyko porażennej niedrożności jelit.⁶

Hospitalizacja i leczenie biegunki jest konieczne w następujących przypadkach:

• biegunka z towarzyszącą gorączką
• biegunka o ciężkim przebiegu wymagająca dożylnego nawadniania
• biegunka utrzymująca się dłużej niż 48 godzin mimo leczenia loperamidem w wysokich dawkach⁷

W przypadku ciężkiej biegunki z towarzyszącą neutropenią (neutrofile <500/mm³), poza leczeniem przeciwbiegunkowym należy włączyć profilaktyczne leczenie antybiotykiem o szerokim spektrum działania.⁸

Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów, którzy doświadczyli opóźnionej biegunki w poprzednich cyklach leczenia. U pacjentów z ciężką biegunką zaleca się redukcję dawki irynotekanu w kolejnych cyklach.⁹

Powikłania hematologiczne

Ryzyko neutropenii stopnia 3. i 4. według kryteriów NCI CTC jest istotnie wyższe u pacjentów poddanych wcześniej radioterapii miednicy/jamy brzusznej oraz u osób z wyjściowym stężeniem bilirubiny ≥1,0 mg/dL.¹⁰

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się cotygodniowe badanie pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka neutropenii i znaczenia gorączki jako objawu alarmowego. Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C przy liczbie neutrofilów ≤1000 komórek/mm³) wymaga natychmiastowej hospitalizacji i leczenia dożylnymi antybiotykami o szerokim spektrum działania.¹¹

U pacjentów z ciężką biegunką zaleca się wykonanie pełnego badania morfologicznego krwi ze względu na zwiększone ryzyko zakażenia i hematotoksyczności.¹²

Po wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych hematologicznych zaleca się redukcję dawki w kolejnych cyklach leczenia.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym cyklem należy wykonać badanie czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-3 × GGN należy cotygodniowo monitorować morfologię krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko hematotoksyczności.¹⁴

Irynotekan jest przeciwwskazany u pacjentów ze stężeniem bilirubiny >3 × GGN.¹⁵

Nudności i wymioty

Zaleca się profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych przed każdym podaniem irynotekanu. Pacjenci doświadczający wymiotów z równoczesną opóźnioną biegunką powinni być niezwłocznie hospitalizowani.¹⁶

Ostry zespół cholinergiczny

Ostry zespół cholinergiczny (określany jako wczesna biegunka oraz objawy takie jak pocenie się, kurcze brzucha, łzawienie, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny) może wystąpić podczas lub wkrótce po wlewie irynotekanu. W przypadku jego wystąpienia należy podać siarczan atropiny (250 mikrogramów podskórnie), jeżeli nie ma przeciwwskazań.¹⁷

U pacjentów z astmą należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku pacjentów, którzy doświadczyli ostrego i ciężkiego zespołu cholinergicznego, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny przy kolejnych dawkach irynotekanu.¹⁸

Zaburzenia oddechowe

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc (ILD) w postaci nacieków płucnych, która może mieć przebieg śmiertelny. Czynniki ryzyka obejmują stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapię oraz stosowanie czynników stymulujących wzrost kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować pod kątem objawów oddechowych przed i w trakcie leczenia irynotekanem.¹⁹

Wynaczynienie

Mimo że irynotekan nie jest znany jako lek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia. Należy monitorować miejsce wlewu pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia zaleca się przepłukanie miejsca i przyłożenie lodu.²⁰

Pacjenci szczególnych grup

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, zwłaszcza wątroby, należy zachować ostrożność przy ustalaniu dawkowania irynotekanu.²¹

Przewlekłe zapalne choroby jelit i/lub niedrożność jelit

Pacjenci z niedrożnością jelit nie mogą być leczeni irynotekanem do czasu ustąpienia niedrożności.²²

Zaburzenia czynności nerek

Podczas leczenia irynotekanem obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek, zazwyczaj związane z powikłaniami zakażeń lub odwodnieniem spowodowanym nudnościami, wymiotami lub biegunką. Wystąpiły również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek spowodowane zespołem rozpadu guza.²³

Radioterapia

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i/lub jamy brzusznej, mają zwiększone ryzyko mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność i rozważyć dostosowanie dawki irynotekanu u pacjentów po wcześniejszej intensywnej radioterapii (>25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem).²⁴

Zaburzenia serca

Po leczeniu irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z wcześniej istniejącą chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub po wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka powinni być ściśle monitorowani, a czynniki modyfikowalne (palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia) powinny być zminimalizowane.²⁵

Zaburzenia naczyniowe

Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów z współistniejącymi czynnikami ryzyka poza nowotworem.²⁶

Inne ostrzeżenia

U pacjentów z epizodami odwodnienia związanymi z biegunką i/lub wymiotami lub sepsą rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.²⁷

Antykoncepcja

Ze względu na potencjalną genotoksyczność irynotekanu:

• Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu²⁸
• Mężczyznom posiadającym partnerki w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu²⁹

Karmienie piersią

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia irynotekanem.³⁰

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z silnymi inhibitorami (np. ketokonazol) lub induktorami (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, apalutamid) CYP3A4, gdyż może to zmieniać metabolizm irynotekanu.³¹

Pacjenci z obniżonym metabolizmem UGT1A1

Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, w tym osoby z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki leku.³²

Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów z obniżoną aktywnością UGT1A1, szczególnie przy dawkach >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Kolejne dawki można zwiększać w zależności od indywidualnej tolerancji leczenia.³³

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak wartość kliniczna takiego badania przed leczeniem pozostaje niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem.³⁴

Substancje pomocnicze – sorbitol i sód

Produkt Irinotecan Eugia zawiera sorbitol (E 420). Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie należy podawać tego produktu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. U niemowląt i małych dzieci (poniżej 2 lat) HFI może być jeszcze niezdiagnozowane, a leki zawierające fruktozę podawane dożylnie mogą zagrażać ich życiu. Przed podaniem produktu należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.³⁵

Produkt leczniczy Irinotecan Eugia zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶