Działania niepożądane leku Irinotecan Eugia

Irynotekan chlorowodorek jest lekiem przeciwnowotworowym, którego działania niepożądane zostały szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych oraz podczas monitorowania po wprowadzeniu produktu do obrotu. Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą głównie z badań przeprowadzonych u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥ 1/10) ograniczających dawkę irynotekanu należą: późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu) oraz zaburzenia krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Neutropenia jest głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Jest ona odwracalna i nie kumuluje się, a nadir występuje po 8 dniach (mediana), niezależnie od sposobu stosowania leku.²

Bardzo często obserwowano również ciężką, przemijającą postać ostrego zespołu cholinergicznego, którego główne objawy to wczesna biegunka oraz ból brzucha, pocenie się, zwężenie źrenic i zwiększone ślinienie. Objawy te występują w trakcie podawania irynotekanu lub w ciągu 24 godzin po jego podaniu i ustępują po podaniu atropiny.³

Działania niepożądane w monoterapii

Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.⁴

Charakterystyka wybranych działań niepożądanych w monoterapii

Biegunka: Ciężka biegunka wystąpiła u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących postępowania w przypadku biegunki. W 14% możliwych do oceny cykli leczenia obserwowano ciężką biegunkę. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego luźnego stolca wyniosła 5 dni po wlewie irynotekanu.⁵

Nudności i wymioty: Ciężkie nudności i wymioty wystąpiły u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi.⁶

Zaparcia: Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów.⁷

Neutropenia: Neutropenia wystąpiła u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W 18% możliwych do oceny cykli liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm³, w tym w 7,6% cykli poniżej 500 komórek/mm³. Powrót do stanu wyjściowego następował zazwyczaj do 22 dnia. Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli.<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła 8

Zakażenia: Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów. W 2 przypadkach zakażenia doprowadziły do zgonu.⁹

Niedokrwistość: Niedokrwistość zgłaszano u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną < 8 g/dL i 0,9% z hemoglobiną < 6,5 g/dL).<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Niedokrwistość była zgłaszana u 58,7% pacjentów (8% z hemoglobiną < 8 g/dL i 0,9% z hemoglobiną 10

Małopłytkowość: Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli, z czego 0,9% z liczbą płytek krwi ≤ 50 000 komórek/mm³ (0,2% cykli). Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do 22 dnia.<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Małopłytkowość (11

Zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii.¹²

Astenia: Astenia o ciężkim przebiegu występowała u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. Związek przyczynowo-skutkowy nie został jednoznacznie ustalony.¹³

Gorączka: Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii.¹⁴

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: U 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów obserwowano przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz, fosfatazy zasadowej lub stężenia bilirubiny w surowicy krwi (przy braku postępujących przerzutów do wątroby). Przemijające, łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.¹⁵

Działania niepożądane w terapii skojarzonej

W terapii skojarzonej irynotekan podawany jest razem z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak 5-fluorouracyl (5-FU), kwas folinowy (FA), cetuksymab, kapecytabina czy bewacyzumab. Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5-FU/FA, w schemacie co 2 tygodnie w zalecanej dawce 180 mg/m² pc.¹⁶

Charakterystyka wybranych działań niepożądanych w terapii skojarzonej

Biegunka: Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących postępowania w przypadku biegunki. W 3,9% możliwych do oceny cykli leczenia obserwowano ciężką biegunkę.¹⁷

Nudności i wymioty: Zaobserwowano mniejszy odsetek wystąpienia ciężkich nudności i wymiotów (odpowiednio 2,1% i 2,8% pacjentów).¹⁸

Zaparcia: Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.¹⁹

Neutropenia: Neutropenia wystąpiła u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W 67,3% możliwych do oceny cykli liczba neutrofili wynosiła poniżej 1 000 komórek/mm³, w tym w 2,7% cykli poniżej 500 komórek/mm³. Całkowity powrót do stanu wyjściowego następował w ciągu 7-8 dni.<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili 20

Gorączka neutropeniczna i zakażenia: Gorączka z ciężką neutropenią była zgłaszana u 3,4% pacjentów w 0,9% cykli. Zakażenia wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% cykli) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% cykli); w 1 przypadku nastąpił zgon.²¹

Niedokrwistość: Niedokrwistość zgłaszano u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną < 8 g/dL).<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną 22

Małopłytkowość: Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (< 50 000 komórek/mm³).<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (23

Zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.²⁴

Astenia: Astenia o ciężkim przebiegu występowała u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy nie został jednoznacznie ustalony.²⁵

Gorączka: Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów leczonych terapią skojarzoną.²⁶

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: U 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów obserwowano przemijające zwiększenie stężenia (stopnia 1. i 2.) odpowiednio SGPT, SGOT, fosfatazy zasadowej lub bilirubiny w surowicy krwi przy braku postępujących przerzutów do wątroby. Przemijające zwiększenie stężenia stopnia 3. w surowicy obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1%. Nie obserwowano przypadków o 4. stopniu ciężkości.²⁷

Dodatkowe działania niepożądane w terapii skojarzonej

W skojarzeniu z cetuksymabem, dodatkowe zgłaszane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa cetuksymabu (takie jak wysypka trądzikowa, 88%). Nie stwierdzono wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie.²⁸

W skojarzeniu z kapecytabiną często obserwowano: zakrzepicę/zator, reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego oraz gorączkę neutropeniczną.²⁹

W przypadku dodania bewacyzumabu do irynotekanu w połączeniu z 5-FU/FA często obserwowano działania niepożądane 3. i 4. stopnia: neutropenię, zakrzepicę/zator, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego. Głównym istotnym zagrożeniem było nadciśnienie stopnia 3. Dodatkowo obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii stopnia 3. lub 4.³⁰

Inne działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych, w których irynotekan był podawany w schemacie tygodniowym, zgłaszano dodatkowe działania niepożądane:³¹

• Ból, posocznica, zaburzenia odbytnicy, kandydoza przewodu pokarmowego
• Hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, nieprawidłowy chód
• Dezorientacja, ból głowy, omdlenie, zaczerwienienie
• Bradykardia, zakażenie dróg moczowych, ból piersi
• Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGTP), wynaczynienie
• Zespół ostrego rozpadu guza
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe)
• Incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic dolnych kończyn, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć)

Monitorowanie po wprowadzeniu produktu do obrotu

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, których częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych.³²

Tabela działań niepożądanych z częstością występowania

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych z uwzględnieniem częstości ich występowania, zarówno w monoterapii jak i w terapii skojarzonej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, gdyż umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-22 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.³³

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.³⁴