Właściwości farmakodynamiczne irynotekanu

Irynotekan, półsyntetyczna pochodna kamptotecyny, należy do grupy farmakoterapeutycznej cytostatyków działających jako inhibitory topoizomerazy I (kod ATC: L01CE02). Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego poprzez specyficzny mechanizm działania, co jest potwierdzane zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych.

Mechanizm działania irynotekanu

Irynotekan jest lekiem przeciwnowotworowym działającym jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek organizmu jest metabolizowany przez enzymy karboksyloesterazy do aktywnego metabolitu SN-38, który wykazuje znacznie większą aktywność wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz silniejsze działanie cytotoksyczne w stosunku do linii komórkowych nowotworów zarówno mysich, jak i ludzkich w porównaniu do związku macierzystego.¹

Mechanizm cytotoksycznego działania irynotekanu i SN-38 polega na hamowaniu topoizomerazy I DNA, co powoduje powstawanie uszkodzeń w jednoniciowych fragmentach DNA. Prowadzi to do blokowania widełek replikacyjnych DNA, co jest bezpośrednią przyczyną śmierci komórki. To działanie cytotoksyczne jest zależne od czasu ekspozycji i swoiste dla fazy S cyklu komórkowego.²

Właściwości farmakologiczne w badaniach przedklinicznych

W warunkach badań in vitro, irynotekan i SN-38 nie są w istotnym stopniu rozpoznawane przez glikoproteinę P (MDR), co jest szczególnie ważną cechą w kontekście oporności wielolekowej. W konsekwencji wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych, które są oporne na inne cytostatyki, takie jak doksorubicyna czy winblastyna.³

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego irynotekanu in vivo. Wykazuje on aktywność przeciwko:

• modelowym nowotworom mysim, w tym gruczolakorakom przewodów trzustkowych P03, sutka MA16/C oraz jelita grubego C38 i C51
• nowotworom ludzkim przeszczepianym zwierzętom, takim jak gruczolakoraki jelita grubego Co-4, sutka Mx-1, żołądka ST-15 i SC-16
• nowotworom wykazującym ekspresję glikoproteiny P (MDR), m.in. białaczkom P388 opornym na winkrystynę i doksorubicynę⁴

Oprócz podstawowego działania przeciwnowotworowego, istotnym farmakologicznym efektem irynotekanu jest hamowanie acetylocholinoesterazy, co może mieć znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.⁵

Skuteczność kliniczna irynotekanu

Terapia skojarzona pierwszego rzutu w przerzutowym raku jelita grubego

Skuteczność kliniczna irynotekanu w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy została potwierdzona w szeregu badań klinicznych z wykorzystaniem różnych schematów leczenia.

Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, którzy otrzymywali irynotekan według schematu dwutygodniowego lub tygodniowego w skojarzeniu z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem (5FU).⁶

W schemacie dwutygodniowym pacjenci otrzymywali:

• irynotekan w dawce 180 mg/m² pc. raz na dwa tygodnie (dzień 1.)
• kwas folinowy w dawce 200 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny (dzień 1. i 2.)
• 5-fluorouracyl w dawce 400 mg/m² pc. w szybkim wlewie dożylnym (bolusie), a następnie 600 mg/m² pc. w 22-godzinnym wlewie dożylnym (dzień 1. i 2.)⁷

W schemacie tygodniowym pacjenci otrzymywali:

• irynotekan w dawce 80 mg/m² pc. (dzień 1.)
• kwas folinowy w dawce 500 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny (dzień 1.)
• 5-fluorouracyl w dawce 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym (dzień 1.)
• leczenie kontynuowano przez 6 tygodni⁸

Wyniki badania wykazały istotną przewagę schematów zawierających irynotekan w porównaniu do monoterapii 5FU/kwasem folinowym w następujących parametrach:

Szczegółowa analiza wykazała, że w schemacie tygodniowym obserwowano wyższy odsetek odpowiedzi (51,2% vs 28,6%, p=0,045), podczas gdy w schemacie dwutygodniowym uzyskano dłuższą medianę przeżycia (15,6 vs 13,0 miesięcy, p=0,041).⁹

Profil bezpieczeństwa w schemacie tygodniowym charakteryzował się wyższym odsetkiem ciężkiej biegunki (44,4% vs 25,6% w grupie kontrolnej) oraz ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) na poziomie 5,8% vs 2,4% w grupie kontrolnej.<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W schemacie tygodniowym chemioterapii, ciężka biegunka wystąpiła u 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU i kwasem folinowym oraz 25,6% u pacjentów leczonych jedynie 5FU i kwasem folinowym. Ciężka neutropenia (liczba neutrofili 10

Istotnym aspektem badania była ocena jakości życia przy użyciu kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Stwierdzono, że mediana czasu do wystąpienia definitywnego pogorszenia się stanu ogólnego była statystycznie istotnie dłuższa w przypadku terapii skojarzonej z irynotekanem w porównaniu do grupy leczonej tylko 5FU i kwasem folinowym (p=0,046). Ocena ogólnego stanu zdrowia w stosunku do jakości życia (Global Health Status/Quality of Life) była nieznacznie lepsza w grupie leczonej irynotekanem w leczeniu skojarzonym, chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.¹¹

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem

W randomizowanym badaniu fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z aktywną kontrolą (AVF2107g) oceniano skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z 5FU, kwasem folinowym i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy.¹²

Kluczowe wyniki badania AVF2107g:

• Dodanie bewacyzumabu do schematu z irynotekanem i 5FU/kwasem folinowym prowadziło do statystycznie znaczącego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia
• Korzyści kliniczne obserwowano we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów, niezależnie od wieku, płci, stanu sprawności, umiejscowienia guza pierwotnego, liczby narządów objętych chorobą i czasu trwania choroby przerzutowej¹³
• Mediana całkowitego czasu przeżycia: 15,6 miesięcy w grupie kontrolnej vs 20,3 miesiąca w grupie z bewacyzumabem
• Współczynnik ryzyka: 0,660 (p=0,00004)
• Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby: 6,2 miesiąca vs 10,6 miesiąca
• Całkowity współczynnik odpowiedzi: 34,8% vs 44,8%<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu (w miesiącach): 15,6 (14,29–16,99) […] Wartość p 0,00004 […] Czas przeżycia bez progresji choroby Mediana czasu (w miesiącach): 10,6 […] Wartość p 14

Leczenie skojarzone z cetuksymabem

W randomizowanym badaniu klinicznym EMR 62 202-013 porównano efektywność leczenia skojarzonego cetuksymabem i irynotekanem z 5-fluorouracylem i/lub kwasem folinowym we wlewie (599 pacjentów) z takim samym schematem bez cetuksymabu (599 pacjentów) u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, uprzednio nieleczonych z tego powodu.¹⁵

Analiza wyników w podgrupie pacjentów z genem KRAS typu dzikiego (64% badanej populacji) wykazała wyraźne korzyści ze stosowania cetuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią:

• Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR): 59,3% vs 43,2% (p=0,0025)
• Współczynnik ryzyka dla czasu przeżycia bez progresji choroby: 0,68 (95% CI: 0,501-0,934, p=0,0167)¹⁶

Leczenie skojarzone z kapecytabiną

Skuteczność schematu XELIRI (kapecytabina + irynotekan) została potwierdzona w badaniu klinicznym III fazy CAIRO oraz w badaniu II fazy AIO KRK 0604.

W badaniu CAIRO 820 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy randomizowano do grup otrzymujących:

• leczenie sekwencyjne (n=410): kapecytabina w monoterapii (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni), następnie irynotekan w monoterapii (350 mg/m² pc. dnia 1.), a następnie kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² dnia 1.)
• leczenie skojarzone (n=410): w pierwszej linii kapecytabina (1000 mg/m² dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² dnia 1.) – schemat XELIRI, a w drugiej linii kapecytabina z oksaliplatyną¹⁷

Wyniki badania CAIRO wykazały, że mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w leczeniu pierwszego rzutu w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną oraz 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).¹⁸

W badaniu AIO KRK 0604 oceniano skuteczność kapecytabiny (800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie) w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu. Stu piętnastu pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej schemat XELIRI z bewacyzumabem:

• kapecytabina (800 mg/m² dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres przerwy)
• irynotekan (200 mg/m² w 30-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie)
• bewacyzumab (7,5 mg/kg w 30–90-minutowym wlewie dnia 1 co 3 tygodnie)¹⁹

Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) wynosił 80% dla schematu XELIRI z bewacyzumabem w porównaniu z 74% dla schematu XELOX z bewacyzumabem. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 47% dla XELIRI z bewacyzumabem wobec 45% dla XELOX z bewacyzumabem.²⁰

Monoterapia irynotekanu w leczeniu drugiego rzutu

Skuteczność irynotekanu jako monoterapii drugiego rzutu u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy po niepowodzeniu chemioterapii z 5FU została potwierdzona w badaniach klinicznych fazy II/III przeprowadzonych u ponad 980 pacjentów.²¹

Kluczowe dane z badań fazy III, w których porównywano irynotekan z leczeniem podtrzymującym lub ponownym podaniem 5FU:

*Różnica istotna statystycznie²²

W badaniach fazy II z udziałem 455 pacjentów leczonych irynotekanem w schemacie co 3 tygodnie, odsetek przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni.²³

Dodatkowo przeprowadzono nieporównawcze badania II fazy w grupie 304 pacjentów leczonych według tygodniowego schematu dawkowania. Pacjenci otrzymywali irynotekan we wlewie dożylnym trwającym 90 minut w dawce 125 mg/m² przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy w podawaniu leku. W tych badaniach mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy.²⁴

Profil bezpieczeństwa podczas stosowania tygodniowego schematu dawkowania u 193 pacjentów był podobny do obserwowanego w schemacie 3-tygodniowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na dzień 11.²⁵

Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu irynotekanu

Skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych, które objęły łącznie 365 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, wykazującym ekspresję receptora EGFR.²⁶

Badania te obejmowały:

• EMR 62 202-007: randomizowane badanie porównujące irynotekan w skojarzeniu z cetuksymabem (218 pacjentów) z cetuksymabem w monoterapii (111 pacjentów)
• IMCL CP02-9923: jednogrupowe, otwarte badanie oceniające leczenie skojarzone u 138 pacjentów²⁷

Kluczowe wyniki dotyczące skuteczności:

Skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem była wyraźnie większa niż monoterapia cetuksymabem pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano jednak istotnego statystycznie wpływu na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91, p=0,48).²⁸