Właściwości farmakokinetyczne
Irinotecan SUN 1,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu

Irynotekan, dostarczany w postaci chlorowodorku trójwodnego w stężeniu 1,5 mg/ml, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne oraz wpływ czynników genetycznych na metabolizm irynotekanu.¹

Wchłanianie i stężenie w osoczu

Po zakończeniu dożylnej infuzji zalecanej dawki 350 mg/m² pc., obserwuje się charakterystyczne wartości stężeń w osoczu zarówno dla leku macierzystego, jak i jego aktywnego metabolitu. Średnie maksymalne stężenie irynotekanu w osoczu wynosi 7,7 µg/ml, natomiast dla jego aktywnego metabolitu SN-38 wartość ta osiąga 56 ng/ml. Średnie wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) wynoszą odpowiednio 34 µg·h/ml dla irynotekanu oraz 451 ng·h/ml dla SN-38. Należy podkreślić, że w przypadku metabolitu SN-38 obserwuje się znaczącą zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych, co może mieć istotne konsekwencje kliniczne.²

Dystrybucja w organizmie

Badania farmakokinetyczne fazy I, przeprowadzone u 60 pacjentów otrzymujących irynotekan w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawkach od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie, wykazały, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 157 l/m². Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczące przenikanie leku do tkanek. W badaniach in vitro stwierdzono, że irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, natomiast jego aktywny metabolit SN-38 wykazuje znacznie wyższe powinowactwo do białek osocza, osiągając poziom wiązania około 95%. Wysoki stopień wiązania SN-38 z białkami może wpływać na jego biodostępność i interakcje z innymi lekami również silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm irynotekanu

Metabolizm irynotekanu jest procesem złożonym, co potwierdzają badania bilansu masy i metabolizmu z zastosowaniem izotopu węgla ¹⁴C. Wykazano, że ponad 50% dawki irynotekanu podanego dożylnie jest wydalane w formie niezmienionej – 33% z kałem (głównie przez żółć) oraz 22% z moczem.⁴

W metabolizmie irynotekanu zidentyfikowano dwa główne szlaki metaboliczne, z których każdy odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% podanej dawki:

• Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. Ten metabolit jest następnie eliminowany głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, tworząc glukuronid SN-38, który jest wydalany z żółcią i moczem (mniej niż 0,5% dawki irynotekanu). Istotnym procesem jest następcza hydroliza glukuronidu SN-38 w jelitach, co może przyczyniać się do efektów toksycznych w obrębie przewodu pokarmowego.⁵
• Oksydacja z udziałem enzymów cytochromu P450 3A, prowadząca do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny i utworzenia pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) oraz pierwszorzędowej pochodnej aminowej (NPC).⁶

W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, a następnie w formie pochodnej APC, glukuronidu SN-38 i metabolitu SN-38. Wśród wszystkich metabolitów tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną, co ma kluczowe znaczenie dla skuteczności terapeutycznej leku.⁷

Eliminacja

Profil eliminacji irynotekanu został szczegółowo zbadany w ramach badania fazy I na grupie 60 pacjentów otrzymujących lek w 30-minutowych wlewach dożylnych w dawkach od 100 do 750 mg/m² pc. co trzy tygodnie. Irynotekan charakteryzuje się dwu- lub trójfazowym profilem eliminacji, ze średnią wartością klirensu osocza wynoszącą 15 l/h/m². W modelu trójfazowym średni okres półtrwania w osoczu wynosi:

• W pierwszej fazie: 12 minut
• W drugiej fazie: 2,5 godziny
• W fazie końcowej: 14,2 godziny

Aktywny metabolit SN-38 wykazuje natomiast dwufazowy profil eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin.⁸

Istotnym aspektem farmakokinetyki irynotekanu jest wpływ zaburzeń czynności wątroby na jego eliminację. U pacjentów z bilirubinemią 1,5-3 razy przewyższającą górną granicę normy, klirens irynotekanu ulega obniżeniu o około 40%. Dlatego też u tych pacjentów zastosowanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego z tym, które obserwuje się u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących dawkę 350 mg/m² pc.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Kompleksowa analiza farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzona wśród 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy, leczonych w badaniach fazy II według różnych schematów dawkowania, wykazała istotne właściwości farmakokinetyczne leku. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w oparciu o model trójprzedziałowy były zbliżone do parametrów obserwowanych wcześniej w badaniach fazy I.¹⁰

We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) i jego aktywny metabolit SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11. Jest to klinicznie istotna obserwacja, ponieważ wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki irynotekanu w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Dodatkowo ustalono, że farmakokinetyka leku nie zależy od liczby uprzednio podanych cyklów leczenia ani schematu dawkowania, co ułatwia przewidywanie odpowiedzi na lek w długoterminowej terapii.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania wykazały istotną korelację między ekspozycją na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38 a nasileniem głównych działań niepożądanych leku. Zarówno toksyczność hematologiczna (przejawiająca się zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby granulocytów obojętnochłonnych), jak i intensywność biegunki, wykazują silną korelację z wartościami AUC dla irynotekanu oraz jego aktywnego metabolitu SN-38 w monoterapii.¹²

Znaczenie polimorfizmu UGT1A1 dla farmakokinetyki irynotekanu

UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) jest kluczowym enzymem uczestniczącym w dezaktywacji metabolicznej aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38), przekształcając go do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący UGT1A1 charakteryzuje się dużym polimorfizmem, co prowadzi do znaczącej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych.¹³

Szczególnie istotnym wariantem jest polimorfizm w regionie promotora określany jako UGT1A1*28. Ten wariant, podobnie jak inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Criglera-Najjara czy zespół Gilberta), wiąże się ze zmniejszoną aktywnością enzymu UGT1A1.¹⁴

Pacjenci, którzy są tzw. słabymi metabolizerami UGT1A1 (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), charakteryzują się zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, takich jak neutropenia i biegunka. Jest to spowodowane akumulacją aktywnego metabolitu SN-38. Dane pochodzące z metaanaliz wskazują, że ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach przekraczających 180 mg/m².^{180 mg/m² (patrz punkt 4.4).”>15}

W celu identyfikacji pacjentów o podwyższonym ryzyku wystąpienia ciężkich reakcji niepożądanych możliwe jest zastosowanie genotypowania UGT1A1. Poniżej przedstawiono częstości występowania klinicznie istotnych wariantów genetycznych UGT1A1 w różnych populacjach:¹⁶

Zróżnicowanie częstości występowania poszczególnych genotypów w różnych populacjach ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu terapii irynotekanem, zwłaszcza w kontekście indywidualizacji dawkowania.¹⁷