Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Irinotecan SUN

Produkt leczniczy Irinotecan SUN powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą lekarza specjalisty z odpowiednimi kwalifikacjami w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu cytostatyków. Ze względu na potencjalne działania niepożądane, terapia tym lekiem wymaga szczególnej ostrożności oraz przestrzegania określonych zasad bezpieczeństwa.¹

Wskazania do ostrożnego stosowania

Stosowanie irynotekanu należy szczególnie rozważyć w następujących przypadkach:

• U pacjentów z czynnikami ryzyka, zwłaszcza ze stanem sprawności 2 według klasyfikacji WHO
• W sytuacjach, gdy istnieje prawdopodobieństwo, że pacjent nie będzie przestrzegał zaleceń dotyczących postępowania w przypadku zdarzeń niepożądanych (konieczność natychmiastowego i przedłużonego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z odpowiednim nawodnieniem)

W przypadku drugiej grupy pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny.²

W monoterapii irynotekan stosuje się zwykle w schemacie dawkowania co trzy tygodnie. Jednak u pacjentów wymagających dokładniejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ciężką neutropenię można rozważyć dawkowanie cotygodniowe.³

Opóźniona biegunka

Pacjenci muszą być poinformowani o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się po upływie 24 godzin od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosi około 5 dni po infuzji leku.⁴

Zwiększone ryzyko wystąpienia biegunki dotyczy:

• Pacjentów po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i/lub miednicy
• Pacjentów z wyjściową hiperleukocytozą
• Pacjentów ze stanem sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO
• Kobiet

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, szczególnie przy współistniejącej neutropenii.⁵

Zalecane postępowanie w przypadku biegunki

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien:

1. Rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity
2. Natychmiast zastosować przepisane wcześniej leki przeciwbiegunkowe

Leki przeciwbiegunkowe powinny zostać przepisane przez lekarza na oddziale, gdzie podano irynotekan. Po wypisie ze szpitala pacjent musi mieć zapewniony dostęp do przepisanych leków, aby móc natychmiast rozpocząć leczenie biegunki. Ponadto pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny o wystąpieniu biegunki.⁶

Aktualne zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego obejmują:

• Stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny)
• Kontynuację leczenia przez 12 godzin po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca
• Unikanie przedłużania terapii loperamidem w tych dawkach powyżej 48 godzin (ryzyko porażennej niedrożności jelit)
• Zachowanie minimalnego czasu leczenia (12 godzin)

⁷

W przypadku ciężkiej biegunki z towarzyszącą neutropenią (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy profilaktycznie zastosować antybiotyk o szerokim spektrum działania.⁸

Hospitalizacja w celu leczenia biegunki jest zalecana w następujących przypadkach:

• Biegunka z towarzyszącą gorączką
• Ciężka biegunka wymagająca parenteralnego nawodnienia
• Biegunka utrzymująca się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia wysokimi dawkami loperamidu

⁹

Ważne jest, aby nie stosować loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach wystąpiła opóźniona biegunka. U pacjentów, którzy doświadczyli ciężkiej biegunki, zaleca się zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych cyklach leczenia.¹⁰

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1, w tym pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczni dla wariantów UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki po leczeniu irynotekanem. Ryzyko wzrasta proporcjonalnie do wielkości zastosowanej dawki leku.¹¹

Zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów:

• Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu, szczególnie gdy planowane jest podanie dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych
• Dokładne dawkowanie powinno być zgodne z aktualnymi wytycznymi klinicznymi dla tej populacji
• Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie

¹³

Hematologia

Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotygodniowego badania pełnej morfologii krwi. Pacjenci powinni być świadomi ryzyka wystąpienia neutropenii oraz znaczenia gorączki jako jej objawu. Gorączka neutropeniczna (temperatura > 38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤ 1000 komórek/mm³) wymaga natychmiastowej hospitalizacji i zastosowania dożylnej antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania.¹⁵

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki w następnych cyklach leczenia. Ponadto, u pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej, dlatego zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać badanie czynności wątroby. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy większym niż górna granica normy zaleca się cotygodniowe badanie pełnej morfologii krwi ze względu na obniżony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.¹⁷

Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 razy większe niż górna granica normy.¹⁸

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwwymiotnego. Pacjenci, u których wymioty wystąpią jednocześnie z opóźnioną biegunką, powinni być jak najszybciej hospitalizowani w celu odpowiedniego leczenia.¹⁹

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego, który objawia się:

• Wczesną biegunką
• Poceniem się
• Kolką jelitową
• Łzawieniem
• Zwężeniem źrenic
• Ślinotokiem

należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych.²⁰

Objawy te mogą pojawić się podczas wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu i są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty. Należy oczekiwać częstszego występowania tych objawów po zastosowaniu większych dawek irynotekanu.²¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zaleca się profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.²²

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc przejawiająca się obecnością nacieków w płucach, która może prowadzić do zgonu. Do czynników ryzyka należą:

• Stosowanie leków pneumotoksycznych
• Wcześniejsza radioterapia
• Podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii granulocytarnych

Pacjentów z takimi czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego zarówno przed, jak i w trakcie leczenia irynotekanem.²³

Wynaczynienie

Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu pod kątem objawów stanu zapalnego. W przypadku wynaczynienia zaleca się przepłukanie miejsca i przyłożenie lodu.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy ostrożnie dobierać dawkę irynotekanu ze względu na częstsze występowanie osłabienia czynności biologicznych, zwłaszcza czynności wątroby.²⁵

Przewlekłe choroby zapalne jelit i/lub niedrożność jelit

Nie należy stosować leczenia irynotekanem u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit i/lub niedrożnością jelit do czasu ustąpienia niedrożności.²⁶

Czynność nerek

W trakcie terapii obserwowano zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi. Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj są związane z powikłaniami zakażeń lub odwodnieniem wynikającym z nudności, wymiotów lub biegunki. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek spowodowane zespołem rozpadu guza.²⁷

Radioterapia

Pacjenci, którzy wcześniej byli poddawani radioterapii brzucha i/lub miednicy, mają zwiększone ryzyko supresji szpiku kostnego po podaniu irynotekanu. Lekarz powinien zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (np. napromienianie >25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej grupie pacjentów może być konieczna modyfikacja dawkowania.^{Zaburzenia serca}

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano epizody niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u pacjentów poddanych wcześniej chemioterapii cytotoksycznej. Z tego względu pacjentów z takimi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować oraz podjąć działania minimalizujące modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).²⁹

Zaburzenia naczyniowe

Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.³⁰

Inne ostrzeżenia

U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i/lub wymiotów albo posocznicy, obserwowano w rzadkich przypadkach upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia.³¹

Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz odpowiednio przez okres do 1 miesiąca (kobiety) i 3 miesięcy (mężczyźni) po jego zakończeniu.³²

Należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny) z irynotekanem, gdyż może to wpływać na metabolizm irynotekanu.³³

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Ze względu na zawartość sorbitolu, produktu nie należy stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją fruktozy (HFI). Przed podaniem produktu leczniczego należy przeprowadzić z każdym pacjentem szczegółowy wywiad w kierunku objawów HFI.³⁴

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.³⁵

³⁶