Działania niepożądane leku Irinotecan SUN

Działania niepożądane związane z podawaniem leku Irinotecan SUN zostały szczegółowo zidentyfikowane na podstawie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. Szczególną uwagę zwraca się na działania występujące podczas leczenia przerzutowego raka jelita grubego i odbytnicy, zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej z innymi cytostatykami.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥1/10) ograniczającymi dawkowanie irynotekanu są:

• Opóźniona biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu)
• Choroby krwi, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość²

Neutropenia jest szczególnie istotnym działaniem toksycznym ograniczającym dawkowanie. Jest ona odwracalna i nie wykazuje kumulacji. Mediana czasu do osiągnięcia najmniejszej liczby neutrofili wynosi 8 dni zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.³

Bardzo często obserwuje się również występowanie ostrego zespołu cholinergicznego, który ma charakter przemijający. Główne objawy tego zespołu to:

• Wczesna biegunka
• Ból brzucha
• Nasilone pocenie
• Zwężenie źrenic
• Nasilone wydzielanie śliny⁴

Objawy te występują podczas wlewu irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu i ustępują po podaniu atropiny.⁵

Działania niepożądane w monoterapii

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, których związek przyczynowo-skutkowy z podawaniem irynotekanu określono jako możliwy lub prawdopodobny. Dane pochodzą od 765 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 350 mg/m² pc. w monoterapii.⁶

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych w monoterapii

Biegunka: Ciężką biegunkę obserwowano u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń postępowania podczas biegunki. W ocenianych cyklach leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała na 5. dzień po infuzji irynotekanu.⁷

Nudności i wymioty: Miały ciężki przebieg u około 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi.⁸

Zaparcia: Obserwowano je u mniej niż 10% pacjentów.⁹

Neutropenia: Obserwowano ją u 78,7% pacjentów, w tym ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych była niższa niż 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% liczba granulocytów wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle do 22 dni od podania produktu.<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła 10

Gorączka neutropeniczna: Występowała u 6,2% pacjentów (w 1,7% cykli leczenia).¹¹

Zakażenia: Epizody zakażeń obserwowano u około 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli leczenia). Towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli leczenia). Doprowadziły do zgonu w dwóch przypadkach.¹²

Niedokrwistość: Stwierdzano ją u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl).<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% 13

Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm³): Obserwowano ją u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli leczenia, przy czym u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli leczenia) liczba płytek wynosiła ≤ 50 000/mm³. U prawie wszystkich pacjentów liczba płytek ulegała normalizacji do 22. dnia cyklu.<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Małopłytkowość (liczba płytek 14

Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów poddawanych monoterapii.¹⁵

Osłabienie: Obserwowano je u mniej niż 10% pacjentów. Nie wykazano jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami.¹⁶

Gorączka: Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii.¹⁷

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: Obserwowano przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferaz u 9,2% pacjentów, fosfatazy zasadowej u 8,1% pacjentów, bilirubiny u 1,8% pacjentów) przy braku progresji przerzutów do wątroby. Przemijające i łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.¹⁸

Działania niepożądane w terapii skojarzonej

Działania niepożądane opisane w tej sekcji odnoszą się do irynotekanu. Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. Należy jednak liczyć się z możliwością wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych związanych z cetuksymabem (np. zmian trądzikopodobnych obserwowanych u 88% pacjentów).¹⁹

U pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem obserwowano następujące dodatkowe działania niepożądane:

• Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i (lub) zatorowość
• Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego
• Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna²⁰

U pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem obserwowano dodatkowo następujące działania niepożądane 3. i 4. stopnia:

• Neutropenia
• Zakrzepica i (lub) zatorowość
• Nadciśnienie tętnicze
• Niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego²¹

Dodanie bewacyzumabu do schematu irynotekan/5FU/FA wiązało się z ryzykiem wystąpienia nadciśnienia 3. stopnia. Zaobserwowano również niewielkie nasilenie ciężkości biegunki i leukopenii 3/4 stopnia w porównaniu z pacjentami leczonymi wyłącznie schematem irynotekan/5FU/FA.²²

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych w terapii skojarzonej

Poniższe dane dotyczą 145 pacjentów leczonych irynotekanem w terapii skojarzonej z 5FU/FA w schemacie 2-tygodniowym z zalecaną dawką 180 mg/m² pc.

Biegunka: Ciężką biegunkę obserwowano u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń postępowania podczas biegunki. W ocenianych cyklach leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli.²³

Nudności i wymioty: Obserwowano mniejszą częstość nasilonych nudności i wymiotów (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).²⁴

Zaparcia: Związane ze stosowaniem irynotekanu i (lub) loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.²⁵

Neutropenia: Obserwowano ją u 82,5% pacjentów, w tym ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% liczba granulocytów osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 2,7% pacjentów liczba granulocytów wynosiła < 500 komórek/mm³. Całkowite ustąpienie neutropenii obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni.<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 500 komórek/mm³) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła 26

Gorączka neutropeniczna: Stwierdzano ją u 3,4% pacjentów (w 0,9% cykli leczenia).²⁷

Zakażenia: Epizody zakażeń występowały u około 2% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia), towarzyszyła im ciężka neutropenia u około 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli leczenia). Epizody te doprowadziły do zgonu w jednym przypadku.²⁸

Niedokrwistość: Stwierdzano ją u 97,2% pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl).<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Niedokrwistość stwierdzano u 97,2 % pacjentów (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło 29

Małopłytkowość (liczba płytek < 100 000/mm³): Obserwowano ją u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek < 50 000/mm³).<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Małopłytkowość (liczba płytek <100 000/mm³) obserwowano u 32,6% pacjentów (w 21,8% cykli leczenia). Nie stwierdzono przypadków ciężkiej małopłytkowości (liczba płytek 30

Ostry zespół cholinergiczny: Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 1,4% pacjentów poddawanych terapii skojarzonej.³¹

Osłabienie: Obserwowano je u mniej niż 6,2% pacjentów. Nie wykazano jednoznacznie związku przyczynowo-skutkowego między stosowaniem irynotekanu a tymi objawami.³²

Gorączka: Gorączka bez zakażenia i bez towarzyszącej ciężkiej neutropenii występowała u 6,2% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.³³

Zmiany w badaniach laboratoryjnych: Przemijające podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowano u 15% (AlAT), 11% (AspAT), 11% (fosfataza alkaliczna) i wzrost stężenia bilirubiny w surowicy u 10% pacjentów (stopnia 1 i 2) bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0% (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna) i 1% (bilirubina) pacjentów.³⁴

Dodatkowe działania niepożądane ze schematów tygodniowych

W badaniach klinicznych, w których irynotekan podawano w schemacie tygodniowym, zgłaszano dodatkowe działania niepożądane:

• Ból
• Posocznica
• Zaburzenia odbytnicy i odbytu
• Kandydoza przewodu pokarmowego
• Hipomagnezemia
• Wysypka
• Objawy skórne
• Nieprawidłowy chód
• Dezorientacja
• Ból głowy
• Omdlenie
• Zaczerwienienie
• Bradykardia
• Zakażenie dróg moczowych
• Ból piersi
• Zwiększone stężenie gamma-glutamylotransferazy (GGTP)
• Wynaczynienie
• Zespół ostrego rozpadu guza
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe (dławica piersiowa, zatrzymanie czynności serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, choroby naczyń obwodowych, zaburzenia naczyniowe)
• Incydenty zakrzepowo-zatorowe (zakrzepica tętnic, zawał mózgu, udar naczyniowy mózgu, zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnic kończyn dolnych, zator tętnicy płucnej, zapalenie zakrzepowe żył, zakrzepica i nagła śmierć)³⁵

Działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane (częstość ich występowania nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych):

W rzadkich przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub zapaść krążeniową.³⁶

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³⁷