Interakcje leku
Sorafenib Sandoz 400 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sorafenib Sandoz wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia skuteczności terapii i bezpieczeństwa pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji sorafenibu z innymi produktami leczniczymi oraz z alkoholem.¹

Interakcje z substancjami modulującymi aktywność enzymów

Substancje indukujące aktywność enzymów mogą istotnie wpływać na stężenie sorafenibu w organizmie. Podanie ryfampicyny przez 5 dni przed zastosowaniem pojedynczej dawki sorafenibu powoduje średnie obniżenie AUC (pole pod powierzchnią krzywej) sorafenibu o 37%. Inne substancje indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 i/lub proces glukuronidacji, takie jak Hypericum perforatum (ziele dziurawca), fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz deksametazon, mogą nasilać metabolizm sorafenibu, prowadząc do zmniejszenia jego stężenia terapeutycznego.²

W przypadku inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol (silny inhibitor tego izoenzymu), badania wykazały, że podawanie go raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie wpływało istotnie na średnie AUC sorafenibu po jednorazowym podaniu w dawce 50 mg. Dane te sugerują, że istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z inhibitorami CYP3A4 są mało prawdopodobne.³

Wpływ sorafenibu na substraty różnych izoenzymów

Sorafenib wykazuje zdolność do hamowania in vitro izoenzymów CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 z podobną siłą. Jednak badania kliniczne z zastosowaniem cyklofosfamidu (substrat CYP2B6) i paklitakselu (substrat CYP2C8) nie wykazały istotnego klinicznie hamowania tych izoenzymów przy stosowaniu sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę. Istotne jest, że jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną (substrat CYP2C9) nie powodowało zmian średniej wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dane te wskazują, że ryzyko istotnego klinicznie zahamowania CYP2C9 in vivo przez sorafenib jest prawdopodobnie niewielkie.⁴

Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon, u których zaleca się regularne monitorowanie wartości wskaźnika INR.⁵

W przypadku substratów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, badania z zastosowaniem midazolamu, dekstrometorfanu i omeprazolu wykazały, że jednoczesne podawanie sorafenibu z tymi lekami nie zmieniało ekspozycji na nie. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem, ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450, co sugeruje, że istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z substratami tych enzymów są mało prawdopodobne.⁶

Sorafenib hamuje in vitro glukuronidację poprzez UGT1A1 i UGT1A9, jednak kliniczne znaczenie tego zjawiska pozostaje nieznane.⁷

Badania indukcji enzymu CYP in vitro wykazały, że aktywność CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodawaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów, co wskazuje, że jest mało prawdopodobne, aby sorafenib był induktorem tych enzymów.⁸

Wpływ na białka transportowe

Wykazano, że sorafenib hamuje in vitro białko transportowe p-glikoproteinę (P-gp). Należy zatem wziąć pod uwagę możliwość wzrostu stężeń w osoczu substratów P-gp, takich jak digoksyna, podczas ich jednoczesnego podawania z sorafenibem.⁹

Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi

W badaniach klinicznych sorafenib był podawany z różnymi lekami przeciwnowotworowymi w powszechnie stosowanych schematach dawkowania. Obejmowały one gemcytabinę, cisplatynę, oksaliplatynę, paklitaksel, karboplatynę, kapecytabinę, doksorubicynę, irynotekan, docetaksel i cyklofosfamid. Sorafenib nie wykazywał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu.¹⁰

W przypadku paklitakselu z karboplatyną zaobserwowano różne efekty w zależności od schematu podawania:

• Podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc.) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (≤ 400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu, nie wpływało istotnie na farmakokinetykę paklitakselu.¹¹
• Natomiast jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m² pc., raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu) powodowało 47% zwiększenie ekspozycji na sorafenib, 29% zwiększenie ekspozycji na paklitaksel oraz 50% zwiększenie ekspozycji na 6-OH paklitaksel. Farmakokinetyka karboplatyny pozostawała bez zmian.¹²

Dane te wskazują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki, gdy paklitaksel i karboplatyna są podawane jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu. Jednakże znaczenie kliniczne zwiększonej ekspozycji na sorafenib i paklitaksel przy jednoczesnym podawaniu sorafenibu bez przerwy pozostaje nieznane.¹³

W przypadku kapecytabiny jednoczesne podawanie z sorafenibem (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, ale prowadziło do 15-50% zwiększenia ekspozycji na kapecytabinę oraz 0-52% zwiększenia ekspozycji na 5-fluorouracyl (5-FU). Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji nie jest w pełni poznane.¹⁴

Jednoczesne stosowanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie AUC doksorubicyny o 21%. Natomiast podawanie go razem z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, prowadziło do zwiększenia AUC SN-38 o 67-120% i AUC irynotekanu o 26-42%. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione.¹⁵

W przypadku docetakselu jednoczesne podanie z sorafenibem (200 mg lub 400 mg dwa razy na dobę) powodowało zwiększenie AUC docetakselu o 36-80% oraz zwiększenie Cmax docetakselu o 16-32%. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem.¹⁶

Interakcje z antybiotykami

Jednoczesne podawanie neomycyny, antybiotyku niedziałającego ogólnoustrojowo, stosowanego w celu eradykacji flory żołądkowo-jelitowej, zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu, powodując zmniejszenie ekspozycji na ten lek. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu schematowi leczenia neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib zmniejszyła się o 54%. Wpływ innych antybiotyków nie był systematycznie badany, ale prawdopodobnie będzie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.¹⁷

Interakcje sorafenibu z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych brak jest informacji dotyczących bezpośrednich interakcji sorafenibu z alkoholem. Jednak należy zachować ostrożność, ponieważ zarówno sorafenib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, głównie przez enzymy cytochromu P450. Jednoczesne spożywanie alkoholu może potencjalnie wpływać na metabolizm sorafenibu, choć dokładne dane kliniczne w tym zakresie nie są dostępne.

Dodatkowo, zarówno leczenie sorafenibem, jak i przewlekłe spożywanie alkoholu mogą powodować obciążenie wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby przyjmujący sorafenib powinni całkowicie unikać spożywania alkoholu, aby nie zwiększać ryzyka nasilenia hepatotoksyczności.

Ze względu na możliwe działania niepożądane sorafenibu, takie jak zmęczenie, osłabienie czy zaburzenia neurologiczne, jednoczesne spożywanie alkoholu może nasilać te objawy, dlatego zaleca się unikanie alkoholu podczas terapii sorafenibem.

Tabela interakcji sorafenibu

Zalecenia dotyczące zarządzania interakcjami

Ze względu na liczne interakcje sorafenibu z innymi lekami, podczas terapii zaleca się:

1. Regularną ocenę pełnej listy leków przyjmowanych przez pacjenta, w tym leków dostępnych bez recepty i suplementów ziołowych.
2. W przypadku pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon – regularne monitorowanie wskaźnika INR.
3. Zachowanie szczególnej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem, irynotekanem lub doksorubicyną ze względu na zwiększoną ekspozycję na te leki.
4. Unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów enzymów, takich jak ziele dziurawca, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon.
5. Unikanie antybiotyków jelitowych, takich jak neomycyna, podczas terapii sorafenibem, gdyż mogą one znacząco zmniejszyć jego stężenie.
6. Unikanie spożywania alkoholu podczas terapii sorafenibem.

W przypadku konieczności łączenia sorafenibu z paklitakselem i karboplatyną, zaleca się zachowanie 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu z karboplatyną), co pozwala uniknąć istotnych interakcji farmakokinetycznych.