Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sorafenibu

Profil bezpieczeństwa sorafenibu został kompleksowo zbadany przedklinicznie na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszy, szczurów, psów i królików. Uzyskane dane dostarczają ważnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem.¹

Toksyczność narządowa po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po wielokrotnym podawaniu sorafenibu wykazały zmiany degeneracyjne i regeneracyjne w różnych narządach docelowych. Co istotne, zmiany te obserwowano przy wartościach ekspozycji niższych od przewidywanej ekspozycji klinicznej, co ustalono na podstawie porównań parametru AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie).²

Wpływ na kości i zęby u młodych zwierząt

Szczególnie ważne obserwacje poczyniono u młodych i dorastających psów, u których wielokrotne podawanie sorafenibu prowadziło do zmian w strukturze kości i zębów. Zmiany te wystąpiły przy ekspozycjach niższych od klinicznych wartości ekspozycji i obejmowały:³

• Nierówne pogrubienie płytki wzrostowej kości udowej
• Ubogokomórkowość szpiku w sąsiedztwie zmienionej płytki wzrostowej
• Zmiany w składzie zębiny

Na uwagę zasługuje fakt, że podobnych efektów nie obserwowano u dorosłych psów, co sugeruje, że sorafenib może oddziaływać specyficznie na rozwijające się struktury kostne i zębowe.⁴

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzono standardowy program badań genotoksyczności sorafenibu, który wykazał mieszane wyniki:⁵

• Wyniki dodatnie: zwiększenie liczby strukturalnych aberracji chromosomowych obserwowano w teście in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego oceniającym klastogenność w obecności pobudzenia metabolicznego
• Wyniki ujemne: sorafenib nie wykazywał genotoksyczności w teście Amesa ani w mikrojądrowym teście in vivo u myszy

Należy zaznaczyć, że jeden z produktów pośrednich powstających podczas procesu produkcji, obecny również w końcowej substancji czynnej w stężeniu <0,15%, wykazywał działanie mutagenne w bakteryjnym teście komórkowym in vitro (test Amesa). Serie sorafenibu poddane standardowym testom genotoksyczności zawierały 0,34% PAPE.⁶

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał rakotwórczy sorafenibu, co stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.⁷

Wpływ na rozrodczość

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ sorafenibu na płodność, można przewidywać niekorzystny wpływ na płodność zarówno męską, jak i żeńską. Przewidywania te opierają się na obserwacjach z badań wielokrotnego dawkowania, w których wykazano zmiany w narządach rozrodczych samców i samic zwierząt przy ekspozycji poniżej przewidywanej ekspozycji klinicznej (na podstawie AUC).⁸

Obserwowane zmiany w narządach rozrodczych obejmowały:⁹

• U samców szczurów:
  • Zwyrodnienie i opóźnienie rozwoju jąder
  • Zmiany w najądrzu
  • Zmiany w gruczole krokowym
  • Zmiany w pęcherzykach nasiennych
• U samic szczurów:
  • Martwica centralna ciałek żółtych
  • Zahamowanie rozwoju pęcherzyków w jajnikach
• U psów:
  • Zmiany wsteczne cewek nasiennych
  • Oligospermia (zmniejszona liczba plemników)

Toksyczność rozwojowa

Sorafenib wykazywał działanie embriotoksyczne i teratogenne po podaniu szczurom i królikom przy ekspozycji poniżej ekspozycji klinicznej. Obserwowane efekty obejmowały:¹⁰

• Zmniejszenie masy ciała matek
• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji płodów
• Zwiększenie liczby wad wrodzonych:
  • Wady zewnętrzne
  • Wady narządów wewnętrznych

Ocena ryzyka dla środowiska

Badania ekotoksykologiczne wykazały, że tozylan sorafenibu może stanowić potencjalne zagrożenie dla środowiska naturalnego. Substancja ta charakteryzuje się następującymi właściwościami:¹¹

• Trwałość w środowisku (oporność na degradację)
• Zdolność do bioakumulacji (gromadzenia się w organizmach żywych)
• Toksyczność dla organizmów środowiskowych

Szczegółowa ocena ryzyka środowiskowego znajduje się w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym (EPAR) dla tego leku.¹²