Właściwości farmakodynamiczne sorafenibu

Sorafenib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01XE02). Jest to substancja wykazująca działanie zarówno przeciwproliferacyjne, jak i przeciwangiogenne w badaniach in vitro oraz in vivo, co czyni go skutecznym lekiem w terapii zaawansowanych nowotworów.¹

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Sorafenib działa jako inhibitor wielokinazowy, który efektywnie hamuje proliferację komórek nowotworowych w warunkach laboratoryjnych. Jego skuteczność przeciwnowotworowa potwierdzona została w modelach mysich raka nerkowokomórkowego (przeszczepy obcogatunkowe), gdzie obserwowano nie tylko hamowanie wzrostu szerokiego spektrum ludzkich guzów nowotworowych, ale również redukcję angiogenezy nowotworowej.²

Mechanizm działania sorafenibu opiera się na hamowaniu aktywności wielu enzymów i czynników, które można podzielić na dwie główne grupy:

• Enzymy/czynniki zlokalizowane w komórce guza: CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3
• Enzymy/czynniki związane z unaczynieniem guza: CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β

Z punktu widzenia biochemicznego warto zaznaczyć, że kinazy RAF należą do grupy kinaz serynowo-treoninowych, natomiast c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β są receptorowymi kinazami tyrozynowymi.³

Efekty elektrofizjologiczne

W przeprowadzonym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano wpływ sorafenibu na odstęp QT u 31 pacjentów. Pomiary QT/QTc zostały zarejestrowane przed rozpoczęciem leczenia oraz po jego zastosowaniu. Wyniki po 28-dniowym cyklu terapeutycznym, w momencie gdy stężenie sorafenibu osiągnęło wartość maksymalną, wykazały wydłużenie QTcB o 4±19 msek. oraz QTcF o 9±18 msek. w porównaniu z placebo w punkcie początkowym. Co istotne, podczas monitorowania EKG po leczeniu u żadnego pacjenta nie wystąpiło wydłużenie QTcB lub QTcF powyżej 500 msek.^{500 msek.”>4}

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna sorafenibu została szczegółowo zbadana u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) oraz u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC).⁵

Skuteczność w raku wątrobowokomórkowym

Badanie 3 (badanie 100554) stanowiło międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. W badaniu uczestniczyło 602 pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym. Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowy stan zaawansowania choroby w grupie otrzymującej sorafenib i w grupie placebo były porównywalne pod względem:⁶

• Klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54% vs. 54%; stopień 1: 38% vs. 39%; stopień 2: 8% vs. 7%)
• Klasyfikacji TNM (stopień I: <1% vs. <1%; stopień II: 10,4% vs. 8,3%; stopień III: 37,8% vs. 43,6%; stopień IV: 50,8% vs. 46,9%)
• Klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1% vs. 16,8%; stopień C: 81,6% vs. 83,2%; stopień D: <1% vs. 0%)<sup data-drug="Sorafenib Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="w zakresie klasyfikacji ECOG (stopień 0: 54 % vs. 54 %; stopień 1: 38 % vs. 39 %; stopień 2: 8 % vs. 7 %), klasyfikacji TNM (stopień I: < 1 % vs. < 1 %; stopień II: 10,4 % vs. 8,3 %; stopień III: 37,8 % vs. 43,6 %; stopień IV: 50,8 % vs. 46,9 %), oraz klasyfikacji BCLC (stopień B: 18,1 % vs. 16,8 %; stopień C: 81,6 % vs. 83,2 %; stopień D: 7

Badanie zostało przedwcześnie zakończone, gdy zaplanowana pośrednia analiza przeżycia całkowitego (OS) wykazała przekroczenie założonego progu skuteczności. Analiza OS wykazała statystycznie istotną korzyść ze stosowania sorafenibu w porównaniu do placebo (HR: 0,69; p = 0,00058).⁸

Należy zaznaczyć, że badanie dostarczyło ograniczonej liczby danych dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha, a tylko jeden pacjent z zaburzeniami wątroby stopnia C według tej klasyfikacji uczestniczył w badaniu.⁹

Drugie międzynarodowe badanie – badanie 4 (11849) – także było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem III fazy z podwójnie ślepą próbą. Przeprowadzono je u 226 pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym w Chinach, Korei i Tajwanie. Badanie to potwierdziło pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla sorafenibu (HR dla OS: 0,68; p=0,01414), zgodnie z wynikami uzyskanymi w Badaniu 3.¹⁰

Istotne jest podkreślenie, że we wcześniej określonych czynnikach stratyfikacji (stan wg klasyfikacji ECOG, obecność lub brak makroskopowego naciekania naczyń krwionośnych i/lub pozawątrobowy rozsiew choroby) dla obu badań – Badania 3 i 4 – współczynnik ryzyka (HR) wykazywał przewagę sorafenibu nad placebo. Dalsze analizy podgrup sugerowały jednak słabiej wyrażony efekt leczenia u pacjentów, którzy mieli przerzuty odległe w momencie włączenia do badania.¹¹

Skuteczność w raku nerkowokomórkowym

Skuteczność i bezpieczeństwo sorafenibu w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) oceniono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:¹²

Badanie 1 (badanie 11213) zostało zaprojektowane jako wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, obejmujące 903 pacjentów. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z jasnokomórkowym rakiem nerki oraz z małym i umiarkowanym ryzykiem według klasyfikacji MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Główne punkty końcowe badania obejmowały przeżycie całkowite oraz przeżycie bez progresji choroby (PFS).¹³

Charakterystyka pacjentów wykazała, że około połowa chorych miała stopień sprawności 0 według skali ECOG, a połowa znajdowała się w prognostycznej grupie o małym ryzyku według MSKCC.¹⁴

Przeżycie bez progresji choroby (PFS) oceniano przy użyciu niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p<0,000001). Co istotne, na wielkość końcowego efektu terapeutycznego sorafenibu nie miały wpływu takie czynniki jak wiek pacjentów, grupa prognostyczna według MSKCC, stopień sprawności według ECOG oraz wcześniejsze leczenie.<sup data-drug="Sorafenib Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="PFS oceniano z wykorzystaniem niezależnej, zaślepionej oceny radiologicznej, w oparciu o kryteria RECIST. Analizę PFS przeprowadzono przy 342 zdarzeniach dla 769 pacjentów. Mediana PFS wyniosła 167 dni dla pacjentów randomizowanych do grupy przyjmującej sorafenib w porównaniu do 84 dni w grupie przyjmującej placebo (HR = 0,44; 95 % CI: 0,35 – 0,55; p 15

Pośrednia analiza (druga pośrednia analiza) przeżycia całkowitego została przeprowadzona przy liczbie 367 zgonów, dla 903 pacjentów uczestniczących w badaniu, przy nominalnej wartości alfa wynoszącej 0,0094. Mediana przeżycia wyniosła 19,3 miesiąca dla pacjentów przyjmujących sorafenib w porównaniu do 15,9 miesięcy dla pacjentów przyjmujących placebo (HR = 0,77; 95% CI: 0,63-0,95; p = 0,015). W momencie tej analizy około 200 pacjentów zostało przeniesionych z grupy placebo do grupy przyjmującej sorafenib.¹⁶

Badanie 2 zaprojektowano jako badanie II fazy u pacjentów z przerzutami nowotworów złośliwych, w tym raka nerkowokomórkowego (RCC), w którym zaprzestawano terapii. Pacjenci otrzymujący sorafenib, u których stan choroby był stabilny, zostali losowo przydzieleni do grupy placebo lub grupy kontynuującej terapię produktem sorafenib. Wyniki wykazały, że przeżycie bez progresji choroby u pacjentów z RCC było znacząco dłuższe w grupie otrzymującej sorafenib (163 dni) niż w grupie placebo (41 dni) (p = 0,0001, HR = 0,29).¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego sorafenib w następujących grupach pediatrycznych:

• Rak nerki i miedniczki nerkowej – z wyłączeniem:
  • nerczaka niedojrzałego (nefroblastoma)
  • nefroblastomatozy
  • mięsaka jasnokomórkowego
  • guza mezoblastycznego nerki
  • raka rdzeniastego nerki
  • guza rabdoidalnego nerki
• Rak wątroby i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – z wyłączeniem wątrobiaka (hepatoblastoma)¹⁸