Właściwości farmakokinetyczne
Irynotekan

Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu

Irynotekan jest substancją przeciwnowotworową, której właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane w licznych badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych irynotekanu oraz jego aktywnego metabolitu SN-38.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Pod koniec 30-minutowego wlewu dożylnego irynotekanu w rekomendowanej dawce 350 mg/m² pc., średnie maksymalne stężenia w osoczu dla irynotekanu i SN-38 wynosiły odpowiednio 7,7 µg/ml i 56 ng/ml. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) osiągały poziom 34 µg·h/ml dla irynotekanu i 451 ng·h/ml dla metabolitu SN-38.² W przypadku metabolitu SN-38 obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.³

Dystrybucja irynotekanu charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss), która wynosi około 157 l/m² pc.⁴ W warunkach in vitro, irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, podczas gdy jego aktywny metabolit SN-38 wykazuje znacznie silniejsze wiązanie z białkami osocza, osiągające poziom około 95%.⁵

Metabolizm

Irynotekan (CPT-11) podlega złożonym procesom metabolicznym. Wyniki badań bilansu masowego i metabolicznych z użyciem irynotekanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że ponad 50% podanej dożylnie dawki wydala się w postaci niezmienionej, z czego 33% w kale (głównie poprzez żółć), a 22% w moczu.⁶

Metabolizm irynotekanu przebiega dwoma głównymi szlakami, z których każdy odpowiada za przekształcanie co najmniej 12% podanej dawki:⁷

• Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. SN-38 jest następnie głównie eliminowany poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (glukuronidacja) przy udziale enzymu UGT1A1, co prowadzi do powstania nieaktywnej pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 (SN-38G). Ten metabolit jest wydalany z żółcią i przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Glukuronid SN-38 prawdopodobnie podlega następnie hydrolizie w jelitach.⁸
• Oksydacyjne przemiany z udziałem enzymów cytochromu P450 3A4, w wyniku których dochodzi do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego i powstania pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) oraz pochodnej pierwszorzędowej aminy (NPC).⁹

¹⁰

W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, w postaci pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 (SN-38G) oraz w postaci samego metabolitu SN-38. Spośród tych związków, tylko metabolit SN-38 wykazuje istotne działanie cytotoksyczne.¹¹

Eliminacja

Irynotekan wykazuje złożony profil eliminacji, który w zależności od modelu farmakokinetycznego może być opisany jako dwufazowy lub trójfazowy. W badaniach I fazy z udziałem 60 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² pc. w 30-minutowych wlewach dożylnych co 3 tygodnie, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:¹²

• Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/h/m² pc.¹³
• Średni okres półtrwania w osoczu dla irynotekanu w modelu trójfazowym:¹⁴
  • w pierwszej fazie – 12 minut
  • w drugiej fazie – 2,5 godziny
  • w fazie końcowej – 14,2 godziny
• Metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynoszącym 13,8 godzin.¹⁵

U pacjentów z niewydolnością wątroby, u których stężenie bilirubiny jest 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy, klirens irynotekanu ulega zmniejszeniu o około 40%. U tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów z prawidłowymi parametrami czynności wątroby, którym podawano irynotekan w dawce 350 mg/m² pc.¹⁶

Liniowość farmakokinetyki

Analizy farmakokinetyki populacyjnej irynotekanu przeprowadzone w badaniach II fazy na grupie 148 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, leczonych według różnych schematów dawkowania i różnymi dawkami leku, wykazały parametry farmakokinetyczne zbliżone do parametrów stwierdzanych w badaniach klinicznych I fazy.¹⁷

We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz SN-38 zwiększa się proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11. Parametry farmakokinetyczne CPT-11 i SN-38 nie zależą od liczby wcześniejszych cykli leczenia ani od schematu podawania produktu leczniczego.¹⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nasilenie głównych działań toksycznych stwierdzanych po podaniu irynotekanu (np. neutropenia i biegunka) jest powiązane z ekspozycją (AUC – pole pod krzywą) na macierzysty irynotekan i jego metabolit SN-38. Wykazano istotne korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki, a wartościami pola pod krzywą zarówno dla irynotekanu, jak i dla metabolitu SN-38 w monoterapii.¹⁹

Wpływ polimorfizmu UGT1A1

Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 jest wysoce polimorficzny, co powoduje zmienność metaboliczną u poszczególnych osób.²⁰

Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Te warianty, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta oraz Criglera-Najjara) wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.²¹

Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1 (słabo metabolizujący UGT1A1), np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6, są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak neutropenia i biegunka po podaniu irynotekanu, w wyniku akumulacji SN-38. Według danych z przeprowadzonych metaanaliz, ryzyko to jest większe u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce >180 mg/m².²²

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Częstość występowania alleli UGT1A1 w różnych populacjach przedstawia się następująco:²³

²⁴