Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Irynotekan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania irynotekanu

Irynotekan jest lekiem cytostatycznym, który powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego odpowiednie kwalifikacje do stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytostatycznych. Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, irynotekan powinien być stosowany jedynie wtedy, gdy przewidywane korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem terapeutycznym.¹

Grupy pacjentów wymagających szczególnej uwagi

Szczególnej uwagi wymagają następujące grupy pacjentów:

• Pacjenci z czynnikami ryzyka, a w szczególności pacjenci w stanie sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO²³
• Pacjenci, u których istnieje podejrzenie, że nie będą w stanie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego w połączeniu z przyjmowaniem dużych ilości płynów w razie późnej biegunki)⁴

W przypadku tych pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Irynotekan w monoterapii jest zwykle stosowany w schemacie dawkowania co trzy tygodnie, jednakże u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ciężką neutropenię, można rozważyć podawanie leku w schemacie dawkowania co tydzień.⁵⁶

Późna biegunka

Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia późnej biegunki (występującej później niż 24 godziny po podaniu irynotekanu) lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem kolejnego cyklu leczenia. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypadała w 5. dniu po infuzji irynotekanu. Pacjenci powinni natychmiast informować lekarza o wystąpieniu biegunki i bezzwłocznie rozpocząć właściwe leczenie.⁷⁸

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem biegunki

Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia biegunki po podaniu irynotekanu należą:

• Wcześniejsza radioterapia okolic brzucha (miednicy)
• Podwyższona wyjściowa leukocytoza
• Stan sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO
• Płeć żeńska⁹¹⁰

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, zwłaszcza gdy jednocześnie występuje neutropenia. W powiązaniu z biegunką wywołaną przez irynotekan obserwowano owrzodzenie okrężnicy, czasami z towarzyszącym krwawieniem.¹¹¹²

Postępowanie w przypadku biegunki

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien:

• Rozpocząć picie dużych ilości płynów zawierających elektrolity
• Natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową
• Poinformować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki¹³¹⁴

Zalecane leczenie przeciwbiegunkowe polega na podawaniu dużych dawek loperamidu (dawka początkowa 4 mg, a następnie 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim wystąpieniu płynnego stolca. W ciągu nocy pacjenci mogą stosować 4 mg loperamidu co 4 godziny. W żadnym wypadku nie należy stosować loperamidu dłużej niż przez 48 kolejnych godzin (z uwagi na ryzyko porażennej niedrożności jelit), ani krócej niż przez 12 godzin.¹⁵¹⁶

Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego, w przypadku biegunki z towarzyszącą ciężką neutropenią (liczba neutrofili < 500/mm³), zaleca się profilaktyczne podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania.<sup data-drug="Campto" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza w tych przypadkach, kiedy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofili 17¹⁸

Wskazania do hospitalizacji z powodu biegunki

Hospitalizacja w celu leczenia biegunki zalecana jest w następujących przypadkach:

• Biegunka z towarzyszącą gorączką
• Ciężka biegunka wymagająca dożylnego nawadniania
• Biegunka utrzymująca się ponad 48 godzin po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach
• Wymioty związane z biegunką¹⁹<sup data-drug="Irinotecan Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili 20

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których późne biegunki występowały w czasie poprzednich cykli leczenia. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych cyklach (patrz punkt 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego).²¹²²

Układ krwiotwórczy i hematologiczne działania niepożądane

Irynotekan powoduje neutropenię, małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość, które mogą mieć ciężki przebieg. W związku z tym nie należy podawać produktu pacjentom z ciężką niewydolnością szpiku kostnego.²³

Czynniki ryzyka neutropenii

W badaniach klinicznych częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, u których wcześniej stosowano radioterapię miednicy/jamy brzusznej, niż u osób, u których nie stosowano takiej radioterapii. Prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia było także istotnie wyższe u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl, w porównaniu z osobami, u których stężenie bilirubiny było niższe od 1,0 mg/dl.²⁴²⁵

Monitorowanie parametrów hematologicznych

W trakcie leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie co tydzień kontrolnego badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni być świadomi zagrożeń związanych z neutropenią oraz konieczności natychmiastowego zgłaszania gorączki. Gorączkę neutropeniczną (temperatura > 38°C i liczba neutrofili ≤ 1000/mm³) należy natychmiast leczyć w warunkach szpitalnych, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania.^{2638°C oraz liczba neutrofili ≤1 000 komórek/mm³), powinna być bezzwłocznie leczona w szpitalu antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie”>27}

U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym kursie chemioterapii. U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone, dlatego należy u nich wykonać badanie morfologii krwi obwodowej.²⁸²⁹

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki w przypadku leczenia irynotekanem, a ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki.³⁰³¹

Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu dawka początkowa powinna zostać zmniejszona, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.^{180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie”>32180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie”>33}

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem.³⁴³⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Badania czynności wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym cyklem chemioterapii. W badaniach klinicznych zaburzenia dotyczące aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3. i 4. według NCI CTC obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Te zdarzenia typowo występują u pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do wątroby i nie są jednoznacznie związane z podawaniem irynotekanu.³⁶

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie od 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej w tej populacji. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom ze stężeniem bilirubiny większym niż 3 razy górna granica normy.³⁷³⁸

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka i różne inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, zaczerwienienie, bradykardia, pocenie się oraz nadmiernie nasilona perystaltyka jelit, która może powodować skurcze brzucha), należy podskórnie podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg), jeżeli nie ma ku temu klinicznych przeciwwskazań.³⁹⁴⁰

Takie objawy mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu. Uważa się, że są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy oczekiwać ich częstszego występowania po stosowaniu większych dawek irynotekanu.⁴¹⁴²

Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu.⁴³⁴⁴

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach. Śródmiąższowe zapalenie płuc może prowadzić do śmierci. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc są:

• Stosowanie leków pneumotoksycznych
• Radioterapia
• Podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (CSF)⁴⁵⁴⁶

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz podczas leczenia irynotekanem uważnie obserwować, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego.⁴⁷⁴⁸

Obserwowano duszność stopnia 3. lub 4. według NCI CTC. Stopień, w jakim zajęcie płuc przez proces nowotworowy lub inna wcześniej występująca choroba płuc mogły przyczynić się do występującej duszności, jest nieznany. We wczesnych badaniach japońskich, u niewielkiego odsetka pacjentów chorych na raka płuc obserwowano zespół płucny, obejmujący duszność, gorączkę i siateczkowo-guzkowe zmiany w zdjęciu rentgenowskim płuc, który potencjalnie stanowił zagrożenie życia.⁴⁹

Wynaczynienie

Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność i nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu w kierunku objawów zapalenia. W przypadku wystąpienia wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.⁵⁰⁵¹

Reakcje nadwrażliwości

Odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne.⁵²

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

Ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych organizmu, a w szczególności wątroby, u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność planując dawkę irynotekanu.⁵³⁵⁴

Przewlekłe zapalne choroby jelit i/lub niedrożność jelit

Nie wolno podawać irynotekanu do czasu ustąpienia niedrożności jelit.⁵⁵⁵⁶

Zaburzenia czynności nerek

Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, spowodowane zespołem rozpadu guza.⁵⁷⁵⁸

Radioterapia

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia > 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki. ^{25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2)”>59 25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2)”>60}

Zaburzenia serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub u których stosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną.⁶¹⁶²

U pacjentów, u których występują znane czynniki ryzyka, należy ściśle monitorować oraz podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze czy hiperlipidemia).⁶³⁶⁴

Zaburzenia naczyniowe

Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.⁶⁵⁶⁶

Nudności i wymioty

Co najmniej 30 minut przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych. Po podaniu irynotekanu często obserwowano nudności i wymioty. Pacjentów, u których wystąpią łącznie wymioty i późna biegunka, należy jak najszybciej hospitalizować.⁶⁷⁶⁸

Efekt immunosupresyjny, zwiększona podatność na zakażenia i reakcje alergiczne

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciwko żółtej febrze) pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej, mogącej prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.⁶⁹

Antykoncepcja

Pacjenci otrzymujący irynotekan powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość genotoksyczności pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki irynotekanu. Ze względu na możliwość wystąpienia genotoksyczności należy doradzić pacjentom płci męskiej mającym partnerki w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki irynotekanu.⁷⁰⁷¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) i produktami silnie indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem, apalutamidem), gdyż produkty te mogą zmieniać metabolizm irynotekanu.⁷²⁷³

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Sorbitol

Produkty lecznicze zawierające irynotekan zawierają sorbitol. Sorbitol jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.⁷⁴⁷⁵

Niemowlęta i małe dzieci (w wieku poniżej 2 lat) mogą jeszcze nie zostać zdiagnozowane w kierunku dziedzicznej nietolerancji fruktozy. Leki (zawierające fruktozę) podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u osób z dziedziczną nietolerancją fruktozy i nie powinny być podawane w tej grupie pacjentów, chyba że istnieje nadrzędna potrzeba kliniczna i nie ma dostępnych alternatywnych metod leczenia.⁷⁶⁷⁷

Sód

Produkty lecznicze zawierające irynotekan zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkty uznaje się za „wolne od sodu”.⁷⁸⁷⁹

Produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia produktu, należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego stosowanego rozcieńczalnika.⁸⁰