Działania niepożądane
Irynotekan

Działania niepożądane irynotekanu

Irynotekan jest substancją aktywną powszechnie stosowaną w leczeniu nowotworów, szczególnie w terapii raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Jak każdy lek przeciwnowotworowy, irynotekan może powodować szereg działań niepożądanych, które mogą ograniczać możliwość stosowania leku w pełnych dawkach terapeutycznych. Znajomość profilu bezpieczeństwa oraz umiejętność odpowiedniego zarządzania działaniami niepożądanymi jest kluczowa dla skutecznego leczenia pacjentów.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej występujących działań niepożądanych (≥1/10) ograniczających dawkę irynotekanu należą:²

• Późna biegunka (występująca później niż 24 godziny po podaniu)
• Zaburzenia krwi, w tym:
  • Neutropenia (zmniejszenie liczby neutrofili)
  • Niedokrwistość (anemia)
  • Małopłytkowość (trombocytopenia)

³

Neutropenia jest działaniem toksycznym ograniczającym dawkę irynotekanu. Jest ona odwracalna i nie kumuluje się. Typowo liczba neutrofili osiąga najniższą wartość (nadir) po około 8 dniach od podania, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej.⁴

Bardzo często obserwowany jest również ostry zespół cholinergiczny, który ma charakter ciężki, ale przemijający. Główne objawy tego zespołu obejmują wczesną biegunkę oraz różne inne objawy, takie jak ból brzucha, nasilone pocenie, zwężenie źrenic i zwiększone wydzielanie śliny, występujące podczas wlewu irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po jego zakończeniu. Objawy te ustępują po podaniu atropiny.⁵

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka jest jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych irynotekanu. Można wyróżnić dwa typy biegunki:⁶

• Wczesna biegunka – występuje podczas infuzji lub w ciągu pierwszych 24 godzin po podaniu irynotekanu, stanowi element ostrego zespołu cholinergicznego
• Późna biegunka – występuje później niż 24 godziny po podaniu irynotekanu, najczęściej pojawia się około 5. dnia po podaniu

⁷

Ciężka biegunka była obserwowana u 20% pacjentów w monoterapii, którzy przestrzegali zaleceń dotyczących postępowania w przypadku biegunki. W ocenianych cyklach ciężka biegunka występowała w 14% przypadków. Odsetek ciężkiej biegunki jest niższy (13,1%) u pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.⁸

Nudności i wymioty o ciężkim nasileniu obserwowano u około 10% pacjentów leczonych lekami przeciwwymiotnymi w monoterapii. W terapii skojarzonej ciężkie nudności i wymioty występowały rzadziej, odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów.⁹

Zaparcia obserwowano u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii. W przypadku terapii skojarzonej zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano u 3,4% pacjentów.¹⁰

Do innych poważnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu, należą:¹¹

• Niedrożność jelit (w tym przypadki bez poprzedzającego zapalenia jelita grubego)
• Okrężnica olbrzymia (megacolon)
• Krwotok z przewodu pokarmowego
• Zapalenie jelita grubego (niekiedy powikłane owrzodzeniem, krwawieniem, niedrożnością lub infekcją)
• Zapalenie kątnicy
• Niedokrwienne zapalenie jelita grubego
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
• Perforacja jelit

¹²

Zaburzenia hematologiczne

Neutropenia jest najczęstszym hematologicznym działaniem niepożądanym irynotekanu. W monoterapii neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, w tym ciężką neutropenię (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach, u 18% pacjentów liczba neutrofili była poniżej 1000 komórek/mm³, w tym u 7,6% poniżej 500 komórek/mm³.<sup data-drug="Campto" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenia była obserwowana u 78,7% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) u 22,6% pacjentów. Z możliwych do oceny cykli, w 18% liczba neutrofili wynosiła poniżej 1000 komórek/mm³, w tym w 7,6% liczba neutrofili wynosiła 13

Całkowity powrót liczby neutrofili do wartości prawidłowych następował zazwyczaj do 22 dnia od podania leku. W terapii skojarzonej neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, w tym ciężką u 9,8%.<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Neutropenia była obserwowana u 82,5% pacjentów i miała ciężki przebieg (liczba neutrofili 14

Gorączka neutropeniczna występowała u 6,2% pacjentów w monoterapii (w 1,7% cykli) oraz u 3,4% pacjentów w terapii skojarzonej (w 0,9% cykli).¹⁵

Infekcje związane z ciężką neutropenią wystąpiły u około 5,3% pacjentów w monoterapii (w 1,1% cykli), prowadząc do zgonu w 2 przypadkach. W terapii skojarzonej infekcje występowały u około 2% pacjentów (0,5% cykli).¹⁶

Niedokrwistość obserwowano u 58,7% pacjentów w monoterapii (8% z hemoglobiną <8 g/dl i 0,9% z hemoglobiną <6,5 g/dl). W terapii skojarzonej niedokrwistość występowała u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną <8 g/dl).<sup data-drug="Irinotecan SUN" data-section="Działania niepożądane" title="Niedokrwistość stwierdzano u około 58,7% pacjentów (przy czym u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło < 8 g/dl, a u 0,9% < 6,5 g/dl). […] Niedokrwistość była zgłaszana u 97,2% pacjentów (2,1% z hemoglobiną 17

Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm³) w monoterapii występowała u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli, z czego u 0,9% pacjentów (w 0,2% cykli) liczba płytek krwi wynosiła ≤50 000 komórek/mm³. W terapii skojarzonej małopłytkowość obserwowano u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli, przy czym nie odnotowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm³).<sup data-drug="Irinotecan Eugia" data-section="Działania niepożądane" title="Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 7,4% pacjentów i w 1,8% cykli z 0,9% z liczbą płytek krwi ≤ 50 000 komórek/mm³ i w 0,2% cykli. Prawie wszyscy pacjenci wrócili do zdrowia do dnia 22. […] Małopłytkowość (< 100 000 komórek/mm³) była obserwowana u 32,6% pacjentów i w 21,8% cykli. Nie obserwowano przypadków ciężkiej małopłytkowości (18

Do rzadkich hematologicznych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu produktu do obrotu należy małopłytkowość z przeciwciałami przeciwpłytkowymi.¹⁹

Zespół cholinergiczny

Ciężki przemijający ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów obserwowano przemijające i łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych:²¹

• Aminotransferaz (AlAT i AspAT) – u 9,2% pacjentów
• Fosfatazy zasadowej – u 8,1% pacjentów
• Bilirubiny – u 1,8% pacjentów

²²

W terapii skojarzonej odsetek ten był wyższy i wynosił odpowiednio 15%, 11% i 10%.²³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki stłuszczeniowego zapalenia wątroby i stłuszczenia wątroby.²⁴

Inne działania niepożądane

Astenia o ciężkim nasileniu występowała u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej, aczkolwiek związek przyczynowo-skutkowy nie został jednoznacznie ustalony.²⁵

Gorączka bez zakażenia i bez jednoczesnej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów leczonych w terapii skojarzonej.²⁶

Łysienie (utrata włosów) występuje bardzo często w trakcie terapii irynotekanem, jednak jest odwracalne.²⁷

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, obserwowano u pacjentów z infekcją i/lub odwodnieniem spowodowanym biegunką i wymiotami.²⁸

Zaburzenia metaboliczne obejmują hipokaliemię i hiponatremię, głównie związane z biegunką i wymiotami.²⁹

Zaburzenia układu oddechowego obejmują przypadki śródmiąższowej choroby płuc objawiającej się naciekami w płucach, z wczesnymi objawami takimi jak duszność.³⁰

W rzadkich przypadkach obserwowano również reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.³¹

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia częstość występowania i nasilenie najważniejszych działań niepożądanych irynotekanu, obserwowanych zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.

³²

Działania niepożądane szczególnego znaczenia

Niektóre działania niepożądane irynotekanu wymagają szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zagrożenie dla życia pacjenta:

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe ciężkie

Biegunka, zwłaszcza ciężka, może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i niewydolności nerek. W rzadkich przypadkach, u pacjentów z ciężkim odwodnieniem spowodowanym biegunką i wymiotami, obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze lub niewydolność krążeniową.³³

Poważne powikłania jelitowe, takie jak niedrożność, perforacja jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zapalenie jelita grubego, mogą zagrażać życiu pacjenta.³⁴

Zaburzenia hematologiczne ciężkie

Ciężka neutropenia (neutrofile <500/mm³) zwiększa ryzyko zakażeń, które mogą prowadzić do posocznicy i zgonu. W badaniach klinicznych infekcje związane z ciężką neutropenią prowadziły do zgonu w 2 przypadkach podczas monoterapii.³⁵

Gorączka neutropeniczna jest stanem zagrażającym życiu i wymaga natychmiastowej interwencji medycznej.³⁶

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas terapii irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc, objawiająca się naciekami w płucach. Do wczesnych objawów należy duszność. Zaburzenie to może być poważne i potencjalnie śmiertelne.³⁷

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić, choć są rzadkie. Wymagają one natychmiastowego przerwania infuzji irynotekanu i wdrożenia odpowiedniego leczenia.³⁸

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Po wprowadzeniu irynotekanu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń sercowo-naczyniowych, w tym:³⁹

• Dławica piersiowa
• Zatrzymanie czynności serca
• Zawał mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Choroby naczyń obwodowych
• Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym:
  • Zakrzepica tętnic
  • Zawał mózgu
  • Udar naczyniowy mózgu
  • Zakrzepowe zapalenie żył głębokich
  • Zator tętnic kończyn dolnych
  • Zator tętnicy płucnej
  • Zapalenie zakrzepowe żył
  • Zakrzepica

⁴⁰

Działania niepożądane w terapii skojarzonej

Profil bezpieczeństwa irynotekanu może się różnić w zależności od tego, czy jest stosowany w monoterapii, czy w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Skojarzenie z cetuksymabem

Nie ma dowodów na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W przypadku skojarzonego stosowania irynotekanu z cetuksymabem należy spodziewać się dodatkowych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem cetuksymabu, takich jak trądzikopodobne zmiany skórne (u 88% pacjentów).⁴¹

Skojarzenie z kapecytabiną

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem, oprócz tych, które obserwowano podczas monoterapii kapecytabiną lub występowały z większą częstością, obejmują:⁴²

• Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia: zakrzepica i/lub zatorowość
• Często, wszystkie stopnie nasilenia: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie i/lub zawał mięśnia sercowego
• Często, 3. i 4. stopień nasilenia: gorączka neutropeniczna

⁴³

<h4 id="skojarzenie-z-kapecytabina-i-bewacyzumabem”>Skojarzenie z kapecytabiną i bewacyzumabem

Działania niepożądane 3. i 4. stopnia nasilenia obserwowane u pacjentów leczonych kapecytabiną w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem, oprócz tych, które obserwowano podczas monoterapii kapecytabiną lub występowały z większą częstością, obejmują:⁴⁴

• Często, 3. i 4. stopień nasilenia: neutropenia, zakrzepica i/lub zatorowość, nadciśnienie tętnicze i niedokrwienie i/lub zawał mięśnia sercowego

⁴⁵

Głównym istotnym zagrożeniem związanym z dodaniem bewacyzumabu do irynotekanu z 5-FU/FA jest nadciśnienie tętnicze 3. stopnia. Ponadto obserwowano niewielki wzrost częstości występowania biegunki i leukopenii 3. i 4. stopnia.⁴⁶

Bezpieczeństwo stosowania w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych może występować większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności biegunki, nudności, wymiotów i neutropenii. Pacjenci ci wymagają ścisłego monitorowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy występuje zwiększone ryzyko neutropenii. Wymaga to ostrożnego monitorowania parametrów hematologicznych.

Pacjenci po przebytej radioterapii miednicy lub brzucha

U tych pacjentów może występować zwiększone ryzyko mielosupresji. Należy rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu i ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych.

Zapobieganie i zarządzanie działaniami niepożądanymi

W celu zmniejszenia ryzyka i nasilenia działań niepożądanych irynotekanu zalecane są następujące środki:

Postępowanie w przypadku biegunki

• Wczesna biegunka (w trakcie lub w ciągu 24h po infuzji): podanie atropiny (o ile nie ma przeciwwskazań)
• Późna biegunka (po 24h): natychmiastowe rozpoczęcie leczenia loperamidem w dużych dawkach, nawodnienie doustne lub dożylne, monitorowanie elektrolitów
• W przypadku ciężkiej biegunki trwającej ponad 24h: hospitalizacja w celu leczenia dożylnego

Postępowanie w przypadku neutropenii

• Regularne monitorowanie morfologii krwi
• W przypadku gorączki neutropenicznej: natychmiastowa hospitalizacja i wdrożenie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum
• Rozważenie profilaktycznego stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań neutropenicznych

Leczenie wspomagające

• Profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych przed infuzją irynotekanu
• Zapewnienie odpowiedniego nawodnienia przed i w trakcie terapii
• Monitorowanie funkcji nerek i wątroby oraz parametrów morfologii krwi
• Rozważenie modyfikacji dawki u pacjentów z podwyższonym ryzykiem działań niepożądanych

Prawidłowe rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych irynotekanu jest kluczowe dla utrzymania skuteczności terapii i jakości życia pacjentów. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych konieczne jest dostosowanie dawki lub okresowe przerwanie leczenia, zgodnie z zaleceniami w Charakterystyce Produktu Leczniczego.