Interakcje
Irynotekan

Interakcje substancji irynotekan z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Irynotekan jest substancją przeciwnowotworową, której metabolizm zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450, przede wszystkim CYP3A4, oraz szlaku glukuronidacji przez transferazę urydynowo-difosfoglukuronianową 1A1 (UGT1A1). Ze względu na złożony metabolizm, irynotekan wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, które mogą wpływać na jego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania¹.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, których stosowanie jest przeciwwskazane

Istnieją produkty lecznicze, których jednoczesne stosowanie z irynotekanem jest całkowicie przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): powoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu SN-38 w osoczu. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano jednocześnie irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. oraz ziele dziurawca w dawce 900 mg, obserwowano zmniejszenie o 42% stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. Dlatego nie należy stosować irynotekanu jednocześnie z preparatami zawierającymi dziurawiec²³.
• Żywe atenuowane szczepionki (np. szczepionka przeciwko żółtej febrze): istnieje ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej na szczepionki, które mogą prowadzić do zgonu. Jednoczesne podawanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Można natomiast stosować szczepionki zabite lub inaktywowane, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona⁴⁵.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które nie jest zalecane

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z lekami, które mogą wpływać na jego metabolizm poprzez indukcję lub hamowanie aktywności enzymów CYP3A4 i UGT1A1⁶.

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1:

• Leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)
• Ryfampicyna
• Apalutamid

Stosowanie tych leków może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38, co skutkuje osłabieniem działania farmakodynamicznego. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących CYP3A4 powodowało zmniejszenie AUC SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50%. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zwiększona glukuronidacja i zwiększone wydalanie z żółcią mogą odgrywać rolę w osłabieniu działania irynotekanu oraz jego metabolitów⁷⁸.

Dodatkowo, w przypadku stosowania fenytoiny z irynotekanem istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające ze zmniejszonego wchłaniania fenytoiny przez cytotoksyczne produkty lecznicze⁹.

Silne inhibitory CYP3A4:

• Ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol
• Inhibitory proteazy
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna)

Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu powodowało zmniejszenie AUC dla pochodnej kwasu aminowalerianowego (APC) o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109%, w porównaniu do irynotekanu podawanego samodzielnie¹⁰¹¹.

Inhibitory UGT1A1:

• Atazanawir
• Ketokonazol
• Regorafenib

Siarczan atazanawiru, będący inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1, może zwiększać układową ekspozycję na SN-38, czynny metabolit irynotekanu. Należy wziąć to pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania tych leków¹²¹³.

Inne inhibitory CYP3A4:

• Kryzotynib
• Idelalizyb

Te leki mogą zwiększać toksyczność irynotekanu ze względu na zmniejszenie jego metabolizmu¹⁴.

Interakcje wymagające zachowania ostrożności

Antagoniści witaminy K:

Istnieje zwiększone ryzyko krwawień i zdarzeń zakrzepowych u pacjentów z chorobami nowotworowymi przyjmujących jednocześnie antagonistów witaminy K i irynotekan. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, konieczne jest częstsze monitorowanie wartości INR (znormalizowany czas protrombinowy)¹⁵¹⁶.

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć

Leki immunosupresyjne:

• Cyklosporyna
• Takrolimus

Stosowanie tych leków może prowadzić do nadmiernej immunosupresji z ryzykiem limfoproliferacji¹⁷¹⁸.

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe:

Nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Ponieważ irynotekan wykazuje aktywność antycholinoesterazy, leki o takich właściwościach mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie¹⁹²⁰.

Inne połączenia

5-Fluorouracyl/kwas folinowy (5-FU/FA):

Jednoczesne podawanie 5-fluorouracylu/kwasu folinowego w schemacie chemioterapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu²¹²².

Leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna będąca prekursorem leku metabolizowanym do 5-fluorouracylu):

Działania niepożądane irynotekanu, takie jak mielosupresja i biegunka, mogą być nasilane przez inne przeciwnowotworowe produkty lecznicze o podobnym profilu działań niepożądanych²³²⁴.

Deksametazon:

U pacjentów otrzymujących irynotekan odnotowano limfocytopenię. Istnieje możliwość, że stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia limfocytopenii. Implikacje kliniczne limfocytopenii mają wątpliwe znaczenie, gdyż nie przypisywano jej żadnych specyficznych powikłań²⁵.

U pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub cechami nietolerancji glukozy przed podaniem irynotekanu obserwowano hiperglikemię. Istnieje możliwość, że u niektórych pacjentów stosowanie deksametazonu jako profilaktyki przeciwwymiotnej mogło przyczynić się do wystąpienia hiperglikemii²⁶.

Leki przeczyszczające:

Należy oczekiwać, że stosowanie leków przeczyszczających w trakcie leczenia irynotekanem zwiększy częstość występowania lub nasilenie biegunki²⁷.

Leki moczopędne:

Irynotekan może powodować odwodnienie wtórne do wymiotów i/lub biegunki. Lekarz może zdecydować o wstrzymaniu podawania leków moczopędnych w trakcie leczenia irynotekanem i w okresie wymiotów lub biegunki²⁸.

Bewacyzumab:

Wyniki dedykowanego badania interakcji leków nie wykazały znaczącego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego czynnego metabolitu SN-38. Nie wyklucza to jednak wzrostu toksyczności ze względu na ich właściwości farmakologiczne²⁹³⁰.

Cetuksymab:

Nie ma dowodów na to, aby cetuksymab wpływał na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie³¹³².

Interakcje substancji irynotekan z alkoholem

Chociaż w dostępnych charakterystykach produktów leczniczych zawierających irynotekan nie opisano bezpośrednio interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność ze względu na potencjalne ryzyko wzajemnego oddziaływania.

Alkohol etylowy, podobnie jak wiele leków, jest metabolizowany przez enzym CYP2E1 cytochromu P450, a jego spożywanie może teoretycznie wpływać na metabolizm irynotekanu, szczególnie u osób regularnie spożywających alkohol. Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować aktywność enzymatyczną CYP3A4, co mogłoby potencjalnie zmienić metabolizm irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38.

Ponadto, alkohol może nasilać lub potęgować niektóre działania niepożądane irynotekanu:

• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko i nasilenie nudności oraz wymiotów, które są częstymi działaniami niepożądanymi irynotekanu.
• Zarówno alkohol, jak i irynotekan mogą powodować biegunkę, więc ich jednoczesne stosowanie może nasilić to działanie niepożądane i prowadzić do odwodnienia oraz zaburzeń elektrolitowych.
• Alkohol może nasilać hepatotoksyczność u pacjentów otrzymujących chemioterapię.
• Spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko krwawień, szczególnie u pacjentów z małopłytkowością występującą w trakcie leczenia irynotekanem.

Ze względu na brak badań dotyczących bezpośrednich interakcji między irynotekanem a alkoholem oraz ze względu na potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu w czasie leczenia irynotekanem i przez kilka dni po jego zakończeniu.

Tabela z listą interakcji