Właściwości farmakodynamiczne
Irynotekan

Właściwości farmakodynamiczne irynotekanu – wprowadzenie

Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny, należącą do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów topoizomerazy I (kod ATC: L01CE02). Jest to lek przeciwnowotworowy, który wykazuje szerokie spektrum działania przeciwko różnym typom nowotworów, zarówno w modelach eksperymentalnych, jak i w praktyce klinicznej.¹²

Mechanizm działania molekularnego

Irynotekan działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. Ta aktywność farmakologiczna jest podstawą jego działania przeciwnowotworowego. W większości tkanek irynotekan jest metabolizowany przez karboksyloesterazę do SN-38, aktywnego metabolitu, który wykazuje znacznie większą aktywność niż związek macierzysty. SN-38 ma silniejsze działanie w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i wykazuje większą cytotoksyczność wobec licznych linii komórkowych nowotworów pochodzenia mysiego i ludzkiego.³⁴

Procesy molekularne i komórkowe

Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych odcinków DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA. Ten mechanizm jest odpowiedzialny za cytotoksyczne właściwości leku. Działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 wykazuje zależność od czasu i jest swoiste dla fazy S cyklu komórkowego.⁵⁶

Interakcja z glikoproteiną P i oporność wielolekowa

W warunkach laboratoryjnych (in vitro) irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę P (P-gp), odpowiedzialną za oporność wielolekową (MDR). W związku z tym wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworowych, które są oporne na doksorubicynę i winblastynę. Ta właściwość odróżnia irynotekan od wielu innych cytostatyków, których skuteczność jest ograniczona przez mechanizmy oporności wielolekowej.⁷⁸

Wpływ na aktywność acetylocholinoesterazy

Poza głównym działaniem przeciwnowotworowym, najważniejszym dodatkowym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy. Ta właściwość może mieć znaczenie w kontekście niektórych działań niepożądanych leku, zwłaszcza tych związanych z układem cholinergicznym.⁹¹⁰

Spektrum działania przeciwnowotworowego

Irynotekan wykazuje szerokie działanie przeciwnowotworowe w modelach doświadczalnych in vivo przeciwko różnym typom nowotworów, zarówno na modelach mysich, jak i na ksenograftach ludzkich. Skuteczność irynotekanu została wykazana w następujących modelach eksperymentalnych:¹¹¹²

• Modelowe guzy mysie:
  • Gruczolakorak przewodów trzustkowych P03
  • Gruczolakorak sutka MA16/C
  • Gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51
• Ksenografty nowotworów ludzkich:
  • Gruczolakorak okrężnicy Co-4
  • Gruczolakorak sutka Mx-1
  • Gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16

¹³

Co istotne, irynotekan wykazuje również aktywność przeciwnowotworową wobec guzów z ekspresją glikoproteiny P-MDR, takich jak białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę. Ta właściwość podkreśla potencjał terapeutyczny irynotekanu w leczeniu nowotworów opornych na inne leki cytotoksyczne.¹⁴¹⁵

Skuteczność kliniczna irynotekanu w leczeniu raka jelita grubego

Skuteczność w terapii skojarzonej pierwszego rzutu przy raku jelita grubego z przerzutami

Kluczowe badania kliniczne potwierdziły skuteczność irynotekanu w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Szczególnie istotne są wyniki badań dotyczących leczenia skojarzonego pierwszego rzutu.¹⁶¹⁷

Leczenie skojarzone z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

Badanie kliniczne III fazy przeprowadzone u 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami wykazało istotne korzyści z zastosowania irynotekanu w skojarzeniu z kwasem folinowym (FA) i 5-fluorouracylem (5-FU). W badaniu zastosowano dwa schematy dawkowania: dwutygodniowy oraz tygodniowy.¹⁸¹⁹

• W schemacie dwutygodniowym:
  • Dzień 1: Irynotekan 180 mg/m² pc., następnie kwas folinowy 200 mg/m² pc. (2-godzinny wlew) i 5-fluorouracyl 400 mg/m² pc. (szybki wlew), a następnie 600 mg/m² pc. (22-godzinny wlew)
  • Dzień 2: Kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach i schematach
• W schemacie tygodniowym:
  • Irynotekan 80 mg/m² pc., następnie kwas folinowy 500 mg/m² pc. (2-godzinny wlew) i 5-fluorouracyl 2300 mg/m² pc. (24-godzinny wlew) przez 6 tygodni

²⁰

Skuteczność irynotekanu w leczeniu skojarzonym wykazano w badaniach obejmujących 198 pacjentów. Zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu do monoterapii 5-FU/FA:²¹

<sup data-drug="Irinotecan medac" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Terapia skojarzona (n = 198): Schemat tygodniowy (n = 50), Schemat co 2-tygodniowy (n = 148), Odsetek odpowiedzi na leczenie [%]: Irinotecan + 5-FU/FA 40,8*, 5-FU/FA 23,1*, Wartość p < 0,001. Irinotecan + 5-FU/FA 51,2*, 5-FU/FA 28,6*, Wartość p 0,045. Irinotecan + 5-FU/FA 37,5*, 5-FU/FA 21,6*, Wartość p 0,005. Mediana czasu do progresji choroby [w miesiącach] 6,7, 4,4, Wartość p 22

W schemacie tygodniowym zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii 5-FU/FA:

• Ciężka biegunka: 44,4% (irynotekan + 5FU/FA) vs 25,6% (tylko 5FU/FA)
• Ciężka neutropenia (liczba neutrofili <500/mm³): 5,8% (irynotekan + 5FU/FA) vs 2,4% (tylko 5FU/FA)

<sup data-drug="Campto" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku stosowania schematu w trybie cotygodniowym, częstość występowania ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczby neutrofili 23

Co ważne, mediana czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności pacjentów była znamiennie dłuższa w grupie otrzymującej irynotekan w skojarzeniu z 5-FU/FA niż w grupie leczonej tylko 5-FU/FA (p=0,046). Ocena jakości życia (kwestionariusz EORTC QLQ-C30) wykazała, że mimo wyższej toksyczności, leczenie irynotekanem w skojarzeniu z 5-FU/FA nie wpływało istotnie negatywnie na jakość życia pacjentów.²⁴

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy AVF2107g z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność bewacyzumabu dodanego do schematu irynotekan/5-FU/FA w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Dołączenie bewacyzumabu do schematu zawierającego irynotekan prowadziło do statystycznie istotnego wydłużenia całkowitego czasu przeżycia.²⁵

Korzyści kliniczne, mierzone czasem całkowitego przeżycia, były widoczne we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów (wyróżnionych wg wieku, płci, stopnia sprawności, lokalizacji guza pierwotnego, liczby zajętych narządów i czasu trwania choroby przerzutowej).²⁶

²⁷

Leczenie skojarzone z cetuksymabem

W badaniu klinicznym EMR 62 202-013 oceniano skuteczność dodania cetuksymabu do schematu irynotekan/5-FU/FA w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Badanie objęło 599 pacjentów w grupie otrzymującej cetuksymab oraz 599 w grupie kontrolnej.²⁸

Szczególne korzyści zaobserwowano w podgrupie pacjentów z guzami z genem KRAS typu dzikiego, która stanowiła 64% populacji badanej pod kątem statusu KRAS. Wyniki badania wykazały istotną poprawę w zakresie odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR) i czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) w grupie otrzymującej cetuksymab.²⁹

³⁰

Leczenie skojarzone z kapecytabiną

Skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną w leczeniu pierwszego rzutu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami potwierdzono w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy (CAIRO). W badaniu tym 820 pacjentów randomizowano do grupy leczenia sekwencyjnego (n=410) lub leczenia skojarzonego (n=410).³¹

W skład leczenia sekwencyjnego wchodziło:

• Leczenie pierwszego rzutu: kapecytabina (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni)
• Leczenie drugiego rzutu: irynotekan (350 mg/m² pc. dnia 1.)
• Leczenie trzeciego rzutu: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.)

W skład leczenia skojarzonego wchodziło:

• Leczenie pierwszego rzutu: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pc. dnia 1.) (schemat XELIRI)
• Leczenie drugiego rzutu: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.)

³²

Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1-6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0-8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).³³

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności schematu XELIRI pochodzą z wieloośrodkowego badania II fazy (AIO KRK 0604), w którym oceniano też dodanie bewacyzumabu do tego schematu. W badaniu tym 115 pacjentów randomizowano do grupy leczonej kapecytabiną (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, następnie 7-dniowy okres przerwy) w skojarzeniu z irynotekanem (200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie) i bewacyzumabem (7,5 mg/kg mc. we wlewie dnia 1. co 3 tygodnie).³⁴

Odsetek przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 80% w grupie XELIRI plus bewacyzumab w porównaniu z 74% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 47% w grupie XELIRI plus bewacyzumab w porównaniu z 45% w grupie XELOX plus bewacyzumab.³⁵

Skuteczność irynotekanu w monoterapii w leczeniu drugiego rzutu raka jelita grubego z przerzutami

Skuteczność irynotekanu w monoterapii dla pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii z 5-fluorouracylem (5-FU) została potwierdzona w badaniach klinicznych fazy II/III obejmujących ponad 980 pacjentów. Wyniki oceniono u 765 pacjentów z udokumentowaną progresją po chemioterapii z 5-FU.³⁶

³⁷

W badaniach fazy II przeprowadzonych u 455 pacjentów leczonych irynotekanem w schemacie co 3 tygodnie, przeżycie bez progresji choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wynosiła 18 tygodni.³⁸

Przeprowadzono również badania fazy II z tygodniowym schematem dawkowania, w którym irynotekan podawano w dawce 125 mg/m² pc. przez 90 minut we wlewie dożylnym przez 4 kolejne tygodnie, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa. W tych badaniach mediana czasu do progresji wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa w schemacie tygodniowym był podobny do profilu w schemacie 3-tygodniowym. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 11 dni.³⁹

Skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu

Skuteczność leczenia skojarzonego cetuksymabem i irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Łącznie terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, którego komórki wykazywały ekspresję receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). U tych pacjentów wcześniejsze leczenie cytotoksyczne zawierające irynotekan zakończyło się niepowodzeniem, a ich ocena w skali sprawności Karnofsky’ego nie była niższa niż 60 (dla większości chorych była równa lub większa niż 80).⁴⁰

Przeprowadzono dwa badania:

• EMR 62 202-007: badanie randomizowane, porównujące stosowanie terapii skojarzonej cetuksymab i irynotekan (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów)
• IMCL CP02-9923: próba otwarta bez grupy kontrolnej oceniająca terapię skojarzoną u 138 pacjentów

⁴¹

⁴²

Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu była większa niż monoterapii cetuksymabem pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowity czas przeżycia (ryzyko względne 0,91, p=0,48).⁴³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Nasilenie głównych działań toksycznych produktu Campto (neutropenia i biegunka) było zależne od ekspozycji (wartości AUC) na lek macierzysty i jego metabolit SN-38. Zaobserwowano istotną korelację między toksycznym wpływem leku na układ krwiotwórczy (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby neutrofilów) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i SN-38 w monoterapii.⁴⁴

Wpływ polimorfizmów genetycznych na farmakokinetykę irynotekanu

Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) uczestniczy w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, do nieaktywnego glukuronidu SN-38G. Gen UGT1A1 wykazuje silny polimorfizm, co prowadzi do różnej zdolności metabolizowania SN-38 u pacjentów. Warianty tego genu, takie jak allel UGT1A1*28 oraz UGT1A1*6, są związane ze zmniejszoną aktywnością enzymu.⁴⁵

Pacjenci, którzy są homozygotami dla allelu UGT1A1*28 i/lub UGT1A1*6 (zespół Gilberta), są bardziej narażeni na wystąpienie hematologicznych działań toksycznych (stopnia 3. i 4.) po podaniu irynotekanu w umiarkowanych lub wysokich dawkach (>150 mg/m² pc.). Nie ustalono jednoznacznie, czy istnieje związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.^{150 mg/m² pc.). Nie ustalono, czy istnieje związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki wywołanej przez irynotekan.”>46}

W przypadku pacjentów homozygotycznych dla tych alleli zaleca się monitorowanie pod kątem toksyczności hematologicznej. Dla pacjentów, u których wcześniej wystąpiły objawy toksycznego działania hematologicznego, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej irynotekanu, choć dokładne zalecenia dotyczące redukcji dawki nie zostały jeszcze ustalone.⁴⁷

Obecnie dostępne dane nie są wystarczające do jednoznacznego określenia przydatności klinicznej badania genotypu UGT1A1 przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem.⁴⁸