Właściwości farmakokinetyczne leku Campto

Irynotekan, substancja czynna produktu leczniczego Campto (20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w ramach badań klinicznych I i II fazy. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych irynotekanu i jego metabolitów.¹

Profil eliminacji i dystrybucji

W badaniach I fazy irynotekan wykazywał dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji z osocza. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosiła 15 l/h/m², przy stosunkowo dużej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynoszącej 157 l/m². Okresy półtrwania w osoczu dla modelu trójfazowego przedstawiały się następująco:²

• Pierwsza faza: 12 minut
• Druga faza: 2,5 godziny
• Faza końcowa: 14,2 godziny

Aktywny metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 13,8 godzin.³

Stężenia osoczowe i parametry farmakokinetyczne

Przy zalecanej dawce 350 mg/m² pc., średnie stężenia w osoczu mierzone pod koniec wlewu wynosiły:⁴

• Irynotekan: 7,7 µg/ml
• SN-38 (aktywny metabolit): 56 ng/ml

Średnie wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosiły:⁵

• Irynotekan: 34 µg⋅h/ml
• SN-38: 451 ng⋅h/ml

Należy zaznaczyć, że w przypadku metabolitu SN-38 obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych.⁶

Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone w badaniach II fazy na grupie 148 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami potwierdziły parametry obserwowane w badaniach I fazy. Parametry farmakokinetyczne oszacowane na podstawie modelu trójkompartmentowego były zbliżone do wcześniej stwierdzanych wartości.⁷

Liniowość farmakokinetyki

We wszystkich badaniach wykazano, że stężenia w osoczu irynotekanu (CPT-11) i jego metabolitu SN-38 zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki CPT-11. Istotny jest również fakt, że parametry farmakokinetyczne CPT-11 i SN-38 nie zależą od liczby uprzednio podanych kursów chemioterapii ani od schematu dawkowania.⁸

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi:⁹

• Irynotekan: około 65%
• SN-38: około 95%

Metabolizm i drogi wydalania

Badania z zastosowaniem irynotekanu znakowanego węglem radioaktywnym ¹⁴C pozwoliły ustalić główne drogi wydalania leku:¹⁰

• Ponad 50% dawki leku podanego dożylnie wydala się w postaci niezmienionej
• 33% jest eliminowane z kałem (w żółci)
• 22% wydala się z moczem

Irynotekan (CPT-11) podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale różnych enzymów. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹¹

1. Hydrolizę przy udziale esterazy, prowadzącą do powstania aktywnego metabolitu SN-38
2. Sprzęganie SN-38 z kwasem glukuronowym przy udziale enzymu UGT1A1, co prowadzi do powstania nieaktywnej pochodnej glukuronowej SN-38G
3. Oksydacyjną przemianę z udziałem enzymów CYP3A4, w wyniku której powstaje kilka nieaktywnych farmakologicznie metabolitów
4. Hydrolizę niektórych metabolitów przy udziale karboksyloesterazy, prowadzącą ponownie do powstania aktywnego metabolitu SN-38

W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci pochodnej APC, w postaci pochodnej glukuronowej metabolitu SN-38 oraz w postaci samego metabolitu SN-38. Spośród tych związków tylko metabolit SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną.¹²

Znaczenie polimorfizmu genetycznego UGT1A1

Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) odgrywa kluczową rolę w metabolicznej dezaktywacji SN-38 do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co powoduje znaczne różnice w zdolnościach metabolicznych poszczególnych osób.¹³

Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Te warianty, podobnie jak inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. zespół Gilberta oraz zespół Criglera-Najjara), wiążą się ze zmniejszoną aktywnością tego enzymu.¹⁴

Podwyższone ryzyko u osób słabo metabolizujących

Pacjenci słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na większe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, takich jak neutropenia i biegunka. Przyczyną jest akumulacja aktywnego metabolitu SN-38. Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko to jest szczególnie istotne u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce powyżej 180 mg/m². ^{180 mg/m2.”>15}

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych można zastosować genotypowanie UGT1A1.¹⁶

Częstość występowania wariantów UGT1A1 w różnych populacjach

Powyższe dane pokazują znaczące różnice w częstości występowania poszczególnych wariantów genetycznych w zależności od pochodzenia etnicznego.¹⁷

Wpływ dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę

U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (od 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy) obserwuje się zmniejszenie klirensu irynotekanu o około 40%. W takich przypadkach podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² pc. prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów z prawidłowymi parametrami czynności wątroby, którym podawano standardową dawkę 350 mg/m² pc.¹⁸

Powyższe dane wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać odpowiednie stężenia leku w osoczu i zminimalizować ryzyko działań niepożądanych.