Właściwości farmakodynamiczne leku Campto

Irynotekan, substancja czynna produktu leczniczego Campto (20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków cytostatycznych, inhibitorów topoizomerazy I (kod ATC: L01CE02). To półsyntetyczna pochodna kamptotecyny, wykazująca specyficzne działanie przeciwnowotworowe poprzez swoiste hamowanie enzymu topoizomerazy I DNA.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania irynotekanu polega na specyficznym hamowaniu enzymu topoizomerazy I DNA. W organizmie, irynotekan metabolizowany jest w większości tkanek przez karboksyesterazę do aktywnego metabolitu SN-38. Metabolit ten charakteryzuje się większą aktywnością wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz silniejszym działaniem cytotoksycznym w stosunku do licznych linii komórkowych nowotworowych, zarówno mysich jak i ludzkich, w porównaniu z substancją macierzystą.²

Hamowanie topoizomerazy I przez irynotekan lub jego aktywny metabolit SN-38 prowadzi do powstawania jednoniciowych odcinków DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA, co w konsekwencji odpowiada za cytotoksyczne właściwości leku. Warto podkreślić, że działanie cytotoksyczne irynotekanu i SN-38 jest zależne od czasu ekspozycji i swoiste dla fazy S cyklu komórkowego.³

Badania in vitro i modele nowotworów

W badaniach in vitro wykazano, że irynotekan i SN-38 nie są w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę PMDR (odpowiedzialną za oporność wielolekową komórek nowotworowych). Ponadto, substancje te wykazują działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych wykazujących oporność na doksorubicynę i winblastynę.⁴

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że irynotekan cechuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego. Wykazano jego skuteczność przeciwko modelowym guzom mysim, takim jak:

• gruczolakorak przewodów trzustkowych P03
• gruczolakorak sutka MA16/C
• gruczolakoraki jelita grubego C38 i C51

Irynotekan wykazuje również aktywność przeciwnowotworową wobec nowotworów ludzkich przeszczepianych zwierzętom, m.in.:

• gruczolakorak okrężnicy Co-4
• gruczolakorak sutka Mx-1
• gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16

Co istotne, irynotekan jest również aktywny w przypadku nowotworów wykazujących ekspresję glikoproteiny PMDR, takich jak białaczki P388 oporne na winkrystynę i doksorubicynę.⁵

Poza głównym działaniem przeciwnowotworowym, istotnym działaniem farmakologicznym irynotekanu jest hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy.⁶

Badania kliniczne

Terapia skojarzona pierwszego rzutu w raku jelita grubego z przerzutami

Skuteczność irynotekanu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, gdzie stosowano go w różnych schematach terapii skojarzonej.⁷

Irynotekan z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

W badaniu klinicznym III fazy, w którym uczestniczyło 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, zastosowano dwa schematy podawania produktu Campto:

Schemat dwutygodniowy:

• Dzień 1: Campto 180 mg/m² pc., następnie kwas folinowy 200 mg/m² pc. (2-godzinny wlew dożylny), a następnie 5-fluorouracyl 400 mg/m² pc. (szybki wlew dożylny) oraz 600 mg/m² pc. (22-godzinny wlew dożylny)
• Dzień 2: kwas folinowy i 5-fluorouracyl w tych samych dawkach jak w dniu 1

Schemat tygodniowy:

• Campto 80 mg/m² pc., następnie kwas folinowy 500 mg/m² pc. (2-godzinny wlew dożylny), a później 5-fluorouracyl 2300 mg/m² pc. (24-godzinny wlew dożylny) – podawane przez 6 tygodni

Skuteczność produktu Campto w chemioterapii wielolekowej oceniono u 198 pacjentów.⁸

Badanie wykazało, że schemat FOLFIRI (irynotekan plus 5-FA/FA we wlewie) charakteryzował się lepszym wskaźnikiem odpowiedzi obiektywnej (ORR) oraz dłuższym okresem przeżycia bez progresji choroby (PFS) w porównaniu do schematu bez irynotekanu:

Podobne korzystne wyniki uzyskano w innej grupie pacjentów:

gdzie: CI = przedział ufności, FOLFIRI = irynotekan plus 5-FA/FA we wlewie, ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą lub częściową odpowiedzią), PFS = okres przeżycia bez progresji choroby⁹

Irynotekan w skojarzeniu z cetuksymabem

Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem irynotekanu i cetuksymabu oceniono u pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego, u których wcześniejsze leczenie cytotoksyczne zawierające irynotekan zakończyło się niepowodzeniem. W dwóch badaniach klinicznych łącznie 356 pacjentów z ekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) otrzymało terapię skojarzoną.¹⁰

W badaniu EMR 62 202-007 porównywano terapię skojarzoną cetuksymab + irynotekan (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów). Drugie badanie, IMCL CP02-9923, było próbą otwartą bez grupy kontrolnej, oceniającą terapię skojarzoną u 138 pacjentów.¹¹

Wyniki badań przedstawiają się następująco:

gdzie: CI = przedział ufności, DCR = odsetek pacjentów z chorobą kontrolowaną (pacjenci z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilizacją choroby przez okres co najmniej 6 tygodni), ORR = odsetek odpowiedzi obiektywnych (pacjenci z całkowitą odpowiedzią lub częściową odpowiedzią), OS = całkowity czas przeżycia, PFS = przeżycie bez progresji choroby¹²

Skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem cetuksymabu i irynotekanu była większa niż monoterapii cetuksymabem pod względem odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetka kontroli choroby (DCR) oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano jednak istotnego wpływu na całkowity czas przeżycia (ryzyko względne 0,91, p=0,48).¹³

Irynotekan w skojarzeniu z bewacyzumabem

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z podwójnie ślepą próbą (AVF2107g) oceniano bewacyzumab w skojarzeniu z irynotekanem, 5-fluorouracylem i kwasem folinowym jako leczenie pierwszego rzutu w rozsianym raku okrężnicy i odbytnicy.¹⁴

Wyniki badania wykazały, że dodanie bewacyzumabu do skojarzenia irynotekanu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym istotnie statystycznie wydłużało całkowity czas przeżycia. Co istotne, korzyść kliniczna, wyrażona czasem całkowitego przeżycia, była widoczna we wszystkich zdefiniowanych uprzednio podgrupach pacjentów, włączając te zdefiniowane w oparciu o wiek, płeć, stopień sprawności, lokalizację guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów i czas trwania uogólnionej fazy procesu nowotworowego.¹⁵

Wyniki skuteczności leczenia z badania AVF2107g przedstawiają się następująco:

gdzie Avastin = bewacyzumab w dawce 5 mg/kg mc. co 2 tygodnie¹⁶

Irynotekan w skojarzeniu z kapecytabiną

Dane z randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego III fazy (CAIRO) potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny (1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie) w skojarzeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z rozsianą postacią raka jelita grubego. W badaniu tym 820 pacjentów randomizowano do grup otrzymujących leczenie sekwencyjne (n=410) lub leczenie skojarzone (n=410).¹⁷

Schematy leczenia w badaniu CAIRO:

• Leczenie sekwencyjne:
  • I rzut: kapecytabina (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni)
  • II rzut: irynotekan (350 mg/m² pc. dnia 1.)
  • III rzut: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.)
• Leczenie skojarzone:
  • I rzut: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z irynotekanem (250 mg/m² pc. dnia 1.) (schemat XELIRI)
  • II rzut: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) w skojarzeniu z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. dnia 1.)

Wszystkie cykle terapeutyczne podawano w odstępach 3-tygodniowych.¹⁸

W leczeniu pierwszego rzutu mediana okresu przeżycia bez progresji choroby w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) wynosiła 5,8 miesięcy (95% CI; 5,1–6,2 miesięcy) w przypadku monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI; 7,0–8,3 miesięcy) w przypadku schematu XELIRI (p=0,0002).¹⁹

Dane z analizy okresowej wieloośrodkowego, kontrolowanego badania klinicznego II fazy (AIO KRK 0604) również potwierdzają skuteczność stosowania kapecytabiny w mniejszej dawce początkowej (800 mg/m² pc. przez 2 tygodnie co 3 tygodnie) w skojarzeniu z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.²⁰

W tym badaniu 115 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z irynotekanem (XELIRI) i bewacyzumabem, a 118 pacjentów do grupy otrzymującej kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Schematy dawkowania wyglądały następująco:

• XELIRI plus bewacyzumab:
  • kapecytabina: 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy
  • irynotekan: 200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie
  • bewacyzumab: 7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie
• XELOX plus bewacyzumab:
  • kapecytabina: 1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7-dniowy okres przerwy
  • oksaliplatyna: 130 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie
  • bewacyzumab: 7,5 mg/kg mc. w 30–90-minutowym wlewie dnia 1. co 3 tygodnie

Odsetek pacjentów z okresem przeżycia bez progresji choroby po 6 miesiącach w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) wynosił 80% w grupie XELIRI plus bewacyzumab w porównaniu z 74% w grupie XELOX plus bewacyzumab. Odsetek odpowiedzi ogółem (całkowita odpowiedź i częściowa odpowiedź) wynosił 45% w grupie XELOX plus bewacyzumab w porównaniu z 47% w grupie XELIRI plus bewacyzumab.²¹

Irynotekan w monoterapii drugiego rzutu w raku jelita grubego z przerzutami

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem trzytygodniowego schematu leczenia irynotekanem u ponad 980 pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, u których wcześniejsza chemioterapia z użyciem 5-fluorouracylu (5-FU) okazała się nieskuteczna. Skuteczność produktu oceniano w grupie 765 pacjentów z udokumentowaną na początku badania progresją po chemioterapii z 5-FU.²²

Wyniki badań fazy III przedstawiają się następująco:

gdzie * – Różnica statystycznie znamienna²³

W badaniach II fazy, przeprowadzonych w grupie 455 pacjentów otrzymujących Campto w 3-tygodniowym schemacie chemioterapii, przeżycie bez progresji choroby wynosiło 30% po 6 miesiącach leczenia, a mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji choroby wynosiła 18 tygodni.²⁴

Dodatkowo przeprowadzono badanie II fazy u 304 pacjentów leczonych irynotekanem z zastosowaniem tygodniowego schematu dawkowania (125 mg/m² pc. przez 90 minut przez 4 kolejne tygodnie, a następnie 2 tygodnie przerwy). W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wynosiła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa w schemacie tygodniowym był podobny do schematu 3-tygodniowego. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosiła 11 dni.²⁵

Zależności farmakodynamiczno-farmakokinetyczne

Nasilenie głównych działań toksycznych produktu Campto, takich jak neutropenia i biegunka, wykazuje korelację z ekspozycją (wartości AUC) na lek macierzysty i jego aktywny metabolit SN-38. W badaniach monoterapii irynotekanem zaobserwowano istotną korelację między toksycznym wpływem leku na układ krwiotwórczy (zmniejszeniem liczby krwinek białych i maksymalnym zmniejszeniem liczby neutrofilów) oraz intensywnością biegunki, a wartościami AUC dla irynotekanu i SN-38.²⁶