Specjalne ostrzeżenia
Campto

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu CAMPTO

Produkt CAMPTO (irynotekan) jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i nadzoru ze strony wykwalifikowanego personelu medycznego. Poniżej przedstawiono kluczowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania tego produktu leczniczego, które powinny być brane pod uwagę przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii.¹

Warunki stosowania produktu

CAMPTO należy podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego odpowiednie kwalifikacje w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach specjalistycznych przystosowanych do podawania cytostatyków. Terapia powinna być prowadzona z uwzględnieniem bilansu korzyści i ryzyka, szczególnie u pacjentów z następującymi czynnikami:²

• Pacjenci z ryzykiem powikłań, zwłaszcza osoby klasyfikowane w stopniu 2. skali sprawności WHO
• Pacjenci, którzy mogą mieć trudności w przestrzeganiu zaleceń dotyczących postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego oraz przyjmowanie dużych ilości płynów) – w takich przypadkach zaleca się ścisły nadzór szpitalny

W monoterapii CAMPTO stosuje się zwykle w schemacie co trzy tygodnie, jednak u pacjentów wymagających dokładniejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć schemat dawkowania cotygodniowy.³

Ryzyko późnej biegunki

Jednym z najpoważniejszych działań niepożądanych irynotekanu jest późna biegunka (występująca później niż 8 godzin po podaniu leku), która może prowadzić do odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych lub posocznicy, stanowiących potencjalne zagrożenie życia.⁴

Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia biegunki po upływie 24 godzin od podania produktu CAMPTO oraz o konieczności niezwłocznego zgłoszenia tego objawu lekarzowi. W monoterapii pierwszy płynny stolec pojawia się średnio w 5. dniu po infuzji leku.⁵

Do grupy pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą:⁶

• Osoby po uprzedniej radioterapii okolic jamy brzusznej lub miednicy
• Pacjenci z podwyższoną wyjściową leukocytozą
• Chorzy w stanie sprawności ≥ 2 według klasyfikacji WHO
• Kobiety
• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat (zwiększone ryzyko wczesnej biegunki)

Należy podkreślić, że niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, szczególnie gdy współistnieje z neutropenią. W powiązaniu z biegunką wywołaną przez irynotekan obserwowano owrzodzenie okrężnicy, niekiedy z towarzyszącym krwawieniem.⁷

Postępowanie w przypadku wystąpienia biegunki

Po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien:⁸

1. Rozpocząć picie dużych ilości napojów zawierających sole mineralne
2. Natychmiast zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową

Pacjent powinien otrzymać od lekarza prowadzącego szczegółowe zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego. Po wypisaniu ze szpitala pacjent powinien zaopatrzyć się w przepisane leki przeciwbiegunkowe, aby móc natychmiast rozpocząć leczenie w razie wystąpienia objawów. Ponadto, pacjent powinien zawsze informować lekarza lub oddział szpitalny podający irynotekan o wystąpieniu biegunki.⁹

Zalecane obecnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje:¹⁰

• Podawanie dużych dawek loperamidu:
  • Pierwsza dawka: 4 mg
  • Następnie: 2 mg co 2 godziny
  • W ciągu nocy: 4 mg co 4 godziny

Terapię loperamidem należy kontynuować przez 12 godzin po ostatnim płynnym stolcu, jednak nie dłużej niż przez 48 godzin (z powodu ryzyka niedrożności porażennej jelit) i nie krócej niż przez 12 godzin. W przypadku biegunki współistniejącej z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm³) zaleca się profilaktyczne stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania.<sup data-drug="Campto" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W żadnym razie nie może ono być jednak stosowane dłużej niż przez 48 godzin z uwagi na niebezpieczeństwo niedrożności porażennej jelit, ani krócej niż przez 12 godzin. Oprócz leczenia przeciwbiegunkowego stosuje się profilaktycznie antybiotyki o szerokim zakresie działania, zwłaszcza w tych przypadkach, kiedy występuje biegunka i ciężka neutropenia (liczba neutrofilów 11

Konieczna jest hospitalizacja pacjenta w następujących przypadkach:¹²

• Biegunce towarzyszy gorączka
• Wystąpiła ciężka biegunka wymagająca dożylnego uzupełniania płynów
• Wystąpiły wymioty powiązane z późną biegunką
• Biegunka utrzymuje się pomimo 48 godzin leczenia dużymi dawkami loperamidu

Po wystąpieniu biegunki podanie kolejnych dawek chemioterapii należy opóźnić do czasu powrotu prawidłowej czynności przewodu pokarmowego. Stan bez biegunki powinien utrzymywać się przez co najmniej 24 godziny bez konieczności stosowania leków przeciwbiegunkowych. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 2., 3. lub 4. według NCI, w danym cyklu należy zmniejszyć kolejne dawki irynotekanu.¹³

Nie należy podawać loperamidu profilaktycznie, nawet pacjentom, u których późne biegunki występowały w trakcie poprzednich kursów leczenia. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zalecane jest zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych kursach leczenia.¹⁴

Toksyczność hematologiczna

CAMPTO może powodować neutropenię, małopłytkowość, leukopenię i niedokrwistość – wszystkie te zaburzenia mogą mieć ciężki przebieg. W związku z tym nie należy podawać tego produktu pacjentom z ciężką niewydolnością szpiku kostnego.¹⁵

Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania neutropenii stopnia 3. i 4. według NCI CTC była istotnie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej przeszli radioterapię miednicy/jamy brzusznej, w porównaniu do osób bez takiej radioterapii. Również wyższe ryzyko neutropenii stopnia 3. lub 4. w trakcie pierwszego cyklu leczenia obserwowano u pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny wynoszącym co najmniej 1,0 mg/dl w porównaniu z osobami, u których stężenie to było niższe od 1,0 mg/dl.¹⁶

W trakcie leczenia produktem CAMPTO zaleca się wykonywanie co tydzień kontrolnego badania morfologii krwi z rozmazem. Pacjenci powinni być świadomi zagrożeń związanych z neutropenią oraz znaczenia gorączki jako objawu alarmowego. Pacjentom, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym kursie chemioterapii.¹⁷

U pacjentów z ciężką biegunką ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej jest zwiększone. U takich pacjentów należy wykonać badanie morfologii krwi obwodowej.¹⁸

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością enzymu UGT1A1, na przykład osoby z zespołem Gilberta (np. z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki podczas leczenia irynotekanem. Ryzyko to wzrasta wraz z wielkością podawanej dawki.¹⁹

Chociaż nie ustalono dokładnie, w jakim stopniu należy zmniejszyć dawkę początkową, należy rozważyć redukcję dawki początkowej irynotekanu u pacjentów ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1, zwłaszcza u tych, którym podawane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji. Kolejne dawki mogą być zwiększane w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.^{180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Należy wziąć pod uwagę obowiązujące wytyczne kliniczne dotyczące zaleceń dawkowania w tej populacji pacjentów. Kolejne dawki mogą być zwiększone w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.”>20}

Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach klinicznych zaburzenia dotyczące aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3. i 4. według NCI CTC obserwowano u mniej niż 10% pacjentów. Te zaburzenia występują typowo u pacjentów z potwierdzonymi przerzutami do wątroby i nie są jednoznacznie związane z podawaniem irynotekanu.²²

Badania czynnościowe wątroby należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem oraz przed każdym cyklem chemioterapii.²³

Nudności i wymioty

Co najmniej 30 minut przed każdym podaniem produktu CAMPTO zalecane jest profilaktyczne stosowanie środków przeciwwymiotnych. Po podaniu irynotekanu często obserwowano nudności i wymioty. Pacjentów, u których wystąpią łącznie wymioty i późna biegunka, należy jak najszybciej hospitalizować.²⁴

Ostry zespół cholinergiczny

W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (określanego jako wczesna biegunka i różne inne objawy podmiotowe i przedmiotowe, takie jak nieżyt nosa, zwiększone ślinienie, łzawienie, zwężenie źrenic, zaczerwienienie, bradykardia, pocenie się oraz nadmiernie nasilona perystaltyka jelit, która może powodować skurcze brzucha i wczesną biegunkę), należy podskórnie podać siarczan atropiny w dawce 0,25 mg, jeżeli nie ma ku temu klinicznych przeciwwskazań.²⁵

Objawy te mogą pojawić się w trakcie wlewu irynotekanu lub wkrótce po jego zakończeniu i są związane z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty irynotekanu. Należy spodziewać się ich częstszego występowania po zastosowaniu większych dawek leku.²⁶

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów chorych na astmę. U pacjentów, u których wcześniej wystąpił ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne stosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek produktu CAMPTO.²⁷

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić śródmiąższowe zapalenie płuc manifestujące się jako zmiany naciekowe w płucach. Powikłanie to może prowadzić do zgonu. Do prawdopodobnych czynników ryzyka rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc należą:²⁸

• Stosowanie leków pneumotoksycznych
• Wcześniejsza radioterapia
• Podawanie czynnika stymulującego rozwój kolonii (CSF, ang. colony stimulating factor)

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy przed leczeniem oraz w trakcie leczenia irynotekanem uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego.²⁹

Obserwowano duszność stopnia 3. lub 4. według NCI CTC. Stopień, w jakim zajęcie płuc przez proces nowotworowy lub inne wcześniejsze choroby płuc mogły przyczynić się do występującej duszności, jest trudny do oceny. We wczesnych badaniach japońskich u niewielkiego odsetka pacjentów chorych na raka płuc obserwowano zespół płucny obejmujący duszność, gorączkę i siateczkowo-guzkowe zmiany w obrazie rentgenowskim płuc, który potencjalnie stanowił zagrożenie życia.³⁰

Wynaczynienie

Chociaż irynotekan nie jest znany jako związek o działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do wynaczynienia leku. Należy monitorować miejsce wlewu pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia produktu zalecane jest przepłukanie miejsca wynaczynienia i przyłożenie lodu.³¹

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania irynotekanu odnotowano reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne i (lub) rzekomoanafilaktyczne.³²

Zaburzenia neurologiczne

Obserwowano zawroty głowy, które czasami mogą być objawem hipotonii ortostatycznej u odwodnionych pacjentów.³³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy zachować ostrożność przy planowaniu dawki produktu CAMPTO ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych organizmu, a w szczególności wątroby.³⁴

Przewlekłe zapalne choroby jelit i niedrożność jelit

Nie wolno podawać produktu CAMPTO do czasu ustąpienia niedrożności jelit.³⁵

Zaburzenia czynności nerek

Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Te zdarzenia zazwyczaj przypisywano powikłaniom zakażeń lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Odnotowano także rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek spowodowane zespołem rozpadu guza.³⁶

Wcześniejsza radioterapia

U pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i (lub) jamy brzusznej, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia irynotekanem pacjentów, którzy wcześniej otrzymali dużą dawkę radioterapii lub radioterapię dużych powierzchni ciała (np. radioterapia >25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki. ^{25% szpiku kostnego oraz w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki”>37}

Zaburzenia serca

Po zastosowaniu leczenia irynotekanem obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z wcześniej stwierdzoną chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub wcześniejszą chemioterapią cytotoksyczną.³⁸

Zaburzenia naczyniowe

Irynotekan rzadko wiązano z incydentami zakrzepowo-zatorowymi (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów, u których oprócz nowotworu występowały inne czynniki ryzyka.³⁹

Efekt immunosupresyjny

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek (np. szczepionki przeciwko żółtej febrze) pacjentom z zaburzoną odpornością w wyniku stosowania chemioterapeutyków, w tym irynotekanu, może prowadzić do wystąpienia poważnych zakażeń i uogólnionej reakcji alergicznej, mogących prowadzić do zgonu. Jednoczesne stosowanie tych szczepionek jest przeciwwskazane zarówno podczas leczenia irynotekanem, jak i przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii.⁴⁰

Można podawać szczepionki zawierające martwe lub inaktywowane organizmy, jednakże odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.⁴¹

Antykoncepcja

Pacjenci otrzymujący irynotekan powinni stosować antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu.⁴²

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolem) i produktami silnie indukującymi cytochrom CYP3A4 (np. ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, dziurawcem, apalutamidem), gdyż produkty te mogą zmieniać metabolizm irynotekanu.⁴³

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt CAMPTO zawiera sorbitol, który jest źródłem fruktozy. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed zastosowaniem tego produktu leczniczego u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad.⁴⁴

Produkt CAMPTO zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”. Jednakże produkt może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl, w związku z czym zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu.⁴⁵