enzym UGT1A1

Enzym UGT1A1 (UDP-glukuronylotransferaza 1A1) to kluczowy enzym z rodziny UDP-glukuronylotransferaz, odpowiedzialny za procesy detoksykacji w organizmie. Jego główną funkcją jest katalizowanie reakcji glukuronidacji, w której dochodzi do sprzęgania bilirubiny z kwasem glukuronowym, co umożliwia jej wydalanie z żółcią.

Mutacje genu kodującego UGT1A1 mają istotne znaczenie kliniczne. Najczęstsza z nich, polimorfizm promotora genu UGT1A1*28, powoduje zmniejszoną ekspresję enzymu i jest przyczyną zespołu Gilberta – łagodnej, dziedzicznej hiperbilirubinemii. Cięższe defekty enzymu mogą prowadzić do poważniejszych zaburzeń, takich jak zespół Criglera-Najjara typu I i II.

UGT1A1 odgrywa również ważną rolę w metabolizmie wielu leków, w tym irynotekanu, stosowanego w chemioterapii nowotworów. U pacjentów z obniżoną aktywnością enzymu, leczenie irynotekanem wiąże się z wyższym ryzykiem toksyczności, co podkreśla znaczenie farmakogenomiki w personalizacji terapii przeciwnowotworowej.

W praktyce klinicznej oznaczanie genotypu UGT1A1 jest wykorzystywane do identyfikacji osób predysponowanych do wystąpienia hiperbilirubinemii oraz w celu dostosowania dawek leków metabolizowanych przez ten enzym, co przyczynia się do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności farmakoterapii.

Powiązane wpisy

Leksykon substancji czynnych
Irynotekan – Przeciwwskazania stosowania

Irynotekan jest przeciwnowotworowym lekiem stosowanym głównie w terapii raka jelita grubego, jednak jego podanie wymaga ścisłego przestrzegania przeciwwskazań. Bezwzględne przeciwwskazania obejmują przewlekłe choroby zapalne jelit, niedrożność jelita grubego, nadwrażliwość na irynotekan lub substancje pomocnicze (np. sorbitol 45 mg/ml w preparatach takich jak Irinotecan Eugia, Kabi, medac), stężenie bilirubiny >3× GGN, ciężką niewydolność szpiku kostnego, stan sprawności WHO >2, karmienie piersią oraz jednoczesne stosowanie preparatów ziela dziurawca i żywych atenuowanych szczepionek. Szczególną uwagę należy zwrócić na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego oraz ciężkiej mielosupresji, które mogą zagrażać życiu pacjenta.
anemia, bewacyzumab, cetuksymab, działanie niepożądane, enzym UGT1A1, glukuronidacja, interakcja farmakokinetyczna, irynotekan, kapecytabina, karmienie piersią, klasyfikacja WHO, mielosupresja, nadwrażliwość na irynotekan, neutropenia, niedrożność jelita grubego, niewydolność nerek, niewydolność szpiku kostnego, nowotwór jelita grubego, perforacja przewodu pokarmowego, przewlekła choroba zapalna jelit, radioterapia miednicy, sorbitol, stężenie bilirubiny, szczepionka atenuowana, terapia skojarzona, trombocytopenia, zespół Gilberta, ziele dziurawca
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Eslibon 800 mg

Octan eslikarbazepiny (Eslibon) charakteryzuje się wysoką biodostępnością (>90%) oraz szybkim osiąganiem maksymalnego stężenia (Cmax) w osoczu w ciągu 2-3 godzin po podaniu doustnym (tmax). Lek ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie do aktywnego metabolitu eslikarbazepiny, którego efektywny okres półtrwania wynosi 20-24 godziny, a stan stacjonarny osiągany jest po 4-5 dniach stosowania raz na dobę. Farmakokinetyka jest liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie 400-1200 mg. Eslikarbazepina wykazuje niskie (<40%) i niezależne od stężenia wiązanie z białkami osocza, bez istotnych interakcji na tym poziomie z lekami takimi jak warfaryna czy diazepam. Metabolity, w tym R-likarbazepina i okskarbazepina oraz ich glukuronidy, są eliminowane głównie przez nerki, co podkreśla znaczenie funkcji nerek dla farmakokinetyki leku.
biodostępność, cytochrom P450, enzym UGT1A1, eslikarbazepina, farmakokinetyka leku, farmakokinetyka liniowa, farmakokinetyka populacyjna, hemodializa, induktor CYP3A4, inhibitor CYP2C19, klirens kreatyniny, klirens leku, kwas glukuronowy, leki przeciwzakrzepowe, objętość dystrybucji, octan eslikarbazepiny, okres półtrwania, sprzęganie z kwasem glukuronowym, stan stacjonarny, stężenie maksymalne, wiązanie z białkami osocza, wydalanie nerkowe, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby
Leksykon chorób i schorzeń
Zespół gilberta – Leczenie

Zespół Gilberta to łagodne, dziedziczne zaburzenie metabolizmu bilirubiny spowodowane mutacją genu UGT1A1, prowadzące do podwyższonego poziomu niezwiązanej bilirubiny we krwi. Stan ten nie wymaga leczenia farmakologicznego u większości pacjentów, a jego rokowanie jest doskonałe, z normalną długością życia i brakiem progresji do przewlekłej choroby wątroby. Charakterystyczne są okresowe epizody żółtaczki, które ustępują samoistnie. Kluczowe w postępowaniu jest edukowanie pacjenta o łagodnym charakterze zespołu oraz unikaniu niepotrzebnych badań. Należy zwrócić uwagę na potencjalne interakcje z lekami metabolizowanymi przez enzym UGT1A1, takimi jak irinotekan (zalecana redukcja dawki o 20%), atazanawir, indynawir, paracetamol, busulfan i sacituzumab gowitekan, oraz monitorować ich toksyczność i stężenia w surowicy, szczególnie w przypadku chemioterapii.
busulfan, enzym UGT1A1, fenobarbital, gen UGT1A1, hiperbilirubinemia, irinotekan, kamica żółciowa, kwas ursodeoksycholowy, kwasy omega-3, metabolizm bilirubiny, metabolizm wątrobowy, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, niewydolność wątroby, ostropest plamisty, paracetamol, poziom bilirubiny, probiotyki, przewlekłe zapalenie wątroby typu C, zapalenie wątroby, zespół Gilberta, żółtaczka
Leksykon leków
Przeciwwskazania – Irinotecan SUN 1,5 mg/ml

Produkt leczniczy Irinotecan SUN (1,5 mg/ml roztwór do infuzji) jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi jelit, niedrożnością jelita, nadwrażliwością na irynotekan chlorowodorek trójwodny lub substancje pomocnicze (sód, glukoza, sorbitol E420), a także u osób z ciężkim zaburzeniem czynności szpiku kostnego oraz stężeniem bilirubiny przekraczającym trzykrotnie górną granicę normy. Nie zaleca się stosowania u pacjentów ze stanem sprawności >2 wg WHO oraz u kobiet karmiących piersią. Interakcje lekowe, takie jak stosowanie dziurawca lub żywych szczepionek, stanowią dodatkowe przeciwwskazania. W terapii skojarzonej z cetuksymabem, bewacyzumabem lub kapecytabiną należy uwzględnić przeciwwskazania tych leków. Szczególną ostrożność wymaga podawanie irynotekanu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (bilirubina <3x ULN), wcześniejszym napromienianiem miednicy/jamy brzusznej, w podeszłym wieku (>65 lat), z chorobami sercowo-naczyniowymi, zaburzeniami elektrolitowymi oraz u osób z genetycznymi defektami enzymu UGT1A1 (np. homozygoty UGT1A1*28). W takich przypadkach rozważa się redukcję dawki.
antagonista receptora 5-HT3, bewacyzumab, biegunka, cetuksymab, cytochrom P450, enzym UGT1A1, immunosupresja, irynotekan chlorowodorek trójwodny, kapecytabina, kontrola glikemii, lek antycholinergiczny, lek przeciwdrgawkowy, lek przeciwgrzybiczny, metabolit irynotekanu, metabolizm leku, mielosupresja, napromienianie miednicy, neutropenia, niedokrwistość, niedrożność jelita, nietolerancja fruktozy, przewlekła choroba zapalna jelit, schemat chemioterapii, sorbitol, stężenie bilirubiny, szczepionka atenuowana, toksyczność irynotekanu, trombocytopenia, zaburzenie elektrolitowe, zaburzenie rytmu serca, zaburzenie szpiku kostnego, zespół Gilberta, ziele dziurawca
Leksykon chorób i schorzeń
Zespół gilberta – Zapobieganie i profilaktyka

Zespół Gilberta to łagodne, dziedziczne zaburzenie metaboliczne charakteryzujące się podwyższonym poziomem niezwiązanej bilirubiny we krwi, które manifestuje się najczęściej w okresie dojrzewania. Choroba nie wymaga leczenia, a jej rokowanie jest doskonałe, mimo okresowych epizodów żółtaczki wynikających z wahań stężenia bilirubiny. Kluczowe w postępowaniu jest edukowanie pacjentów o unikaniu czynników wyzwalających, takich jak pomijanie posiłków, długotrwałe głodzenie, odwodnienie, intensywny wysiłek fizyczny, infekcje oraz spożycie alkoholu. Zalecane jest utrzymanie regularnego harmonogramu żywienia, odpowiednie nawodnienie, umiarkowana aktywność fizyczna, techniki relaksacyjne oraz prawidłowa higiena snu (7-8 godzin na dobę). Dieta powinna być zbilansowana, bogata w owoce, warzywa, błonnik oraz białko, z ograniczeniem tłuszczów i cukrów prostych, a także uwzględniać warzywa krzyżowe stymulujące enzym UGT1A1.
Ważnym aspektem jest ostrożne zarządzanie farmakoterapią, ze względu na ryzyko zwiększonych działań niepożądanych leków metabolizowanych przez wątrobę, takich jak sulfonamidy, salicylany, furosemid, ampicylina, ceftriakson, paracetamol oraz leki przeciwnowotworowe (np. irynotekan). Zaleca się redukcję dawki irynotekanu o około 20% oraz indywidualne dostosowanie dawek innych cytostatyków. Regularne monitorowanie poziomu bilirubiny oraz kontrolne badania laboratoryjne są wskazane. Interesujące są doniesienia o potencjalnych korzyściach podwyższonego stężenia bilirubiny, wynikających z jej właściwości przeciwutleniających, co może mieć znaczenie w profilaktyce chorób naczyniowych, nowotworów i stanów zapalnych. Jednak wszelkie interwencje mające na celu zwiększenie poziomu bilirubiny powinny być prowadzone pod ścisłą kontrolą lekarską i wymagają dalszych badań klinicznych.
ampicylina, ceftriakson, ćwiczenia aerobowe, czynniki wyzwalające, detoksykacja wątrobowa, dieta niskokaloryczna, dieta niskowęglowodanowa, działania niepożądane, enzym UGT1A1, furosemid, intensywny wysiłek fizyczny, irynotekan, leczenie przeciwnowotworowe, metabolizm wątrobowy, nawodnienie, odwodnienie, oksygenaza hemowa, paracetamol, poziom bilirubiny, salicylan, sprzęganie bilirubiny, sulfonamid, zaburzenie wątroby, zarządzanie stresem, zespół Gilberta, żółtaczka
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Campto 20 mg/ml

Irynotekan, substancja czynna leku Campto (20 mg/ml koncentrat do infuzji), wykazuje złożony, wielofazowy profil farmakokinetyczny z klirensem osoczowym około 15 l/h/m² i objętością dystrybucji Vss wynoszącą 157 l/m². Okresy półtrwania irynotekanu w modelu trójfazowym to: 12 minut (faza I), 2,5 godziny (faza II) oraz 14,2 godziny (faza końcowa). Aktywny metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji z okresem półtrwania fazy końcowej około 13,8 godziny. Przy dawce 350 mg/m² stężenia końcowe w osoczu wynoszą średnio 7,7 µg/ml dla irynotekanu oraz 56 ng/ml dla SN-38, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) odpowiednio 34 µg·h/ml i 451 ng·h/ml. Parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do dawki i nie zależą od liczby wcześniejszych kursów chemioterapii ani schematu dawkowania. Irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, a SN-38 w około 95%. Eliminacja leku odbywa się głównie przez wydalanie z kałem (33%) i moczem (22%), z ponad 50% dawki wydalanej w postaci niezmienionej.
aktywność cytotoksyczna, AUC, CAMPTO, CYP3A4, dysfunkcja wątroby, enzym UGT1A1, esteraza, farmakokinetyka populacyjna, genotypowanie UGT1A1, glukuronid SN-38, irynotekan, karboksyloesteraza, klirens osoczowy, liniowość farmakokinetyki, metabolit SN-38, model trójkompartmentowy, neutropenia, objętość dystrybucji, okres półtrwania, pole pod krzywą stężenia, polimorfizm genetyczny, profil eliminacji, profil farmakokinetyczny, rak okrężnicy i odbytnicy, substancja czynna, transferaza UGT1A1, UGT1A1, wiązanie z białkami osocza, zespół Criglera-Najjara, zespół Gilberta
Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Irinotecan Accord

Leczenie produktem Irinotecan Accord wymaga prowadzenia w wyspecjalizowanych ośrodkach onkologicznych pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w chemioterapii przeciwnowotworowej. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze stanem ogólnym ≥2 wg WHO, po wcześniejszej radioterapii brzucha/miednicy, z hiperleukocytozą, w podeszłym wieku oraz u osób mogących mieć trudności z przestrzeganiem zaleceń. Standardowy schemat dawkowania to podawanie co 3 tygodnie, z możliwością modyfikacji do schematu cotygodniowego u pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkiej neutropenii. Należy monitorować morfologię krwi obwodowej cotygodniowo oraz funkcje wątroby, zwłaszcza u pacjentów z bilirubiną 1,5-3 razy powyżej normy, u których konieczne jest ścisłe monitorowanie ze względu na ryzyko toksyczności hematologicznej. Produkt jest przeciwwskazany przy bilirubinie >3x górnej granicy normy.
atropina, chemioterapia przeciwnowotworowa, ciężka neutropenia, dziedziczna nietolerancja fruktozy, enzym UGT1A1, gorączka neutropeniczna, hiperleukocytoza, induktor CYP3A4, inhibitor CYP3A4, leki przeciwwymiotne, loperamid, morfologia krwi obwodowej, niedokrwienie mięśnia sercowego, niedrożność porażenna jelit, opóźniona biegunka, ostra niewydolność nerek, parametry wątrobowe, śródmiąższowa choroba płuc, zatorowość płucna, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zespół cholinergiczny, zespół Gilberta, zespół rozpadu guza
Leksykon leków
Właściwości farmakokinetyczne – Eslibon 400 mg

Octan eslikarbazepiny, będący prolekiem eslikarbazepiny, charakteryzuje się wysoką biodostępnością (>90% dawki wydalanej w moczu jako metabolity) oraz szybkim osiąganiem maksymalnego stężenia (Cmax) w osoczu w ciągu 2-3 godzin (tmax). Lek wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek 400-1200 mg, z okresem półtrwania 20-24 godzin w stanie stacjonarnym, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Stopień wiązania z białkami osocza jest niski (<40%) i niezależny od stężenia, a eslikarbazepina jest słabym induktorem CYP3A4 oraz inhibitorem CYP2C19, co ma znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji lekowych. Metabolity, głównie eslikarbazepina i jej glukuronid, są eliminowane głównie przez nerki, co wymaga modyfikacji dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min, w tym u dzieci powyżej 6 lat. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u osób starszych z prawidłową funkcją nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania.
białka osocza, biotransformacja metabolitu, eliminacja leku, enzym UGT1A1, eslikarbazepina, farmakokinetyka leku, farmakokinetyka populacyjna, hemodializa, induktor CYP3A4, inhibitor CYP2C19, klirens kreatyniny, kwas glukuronowy, octan eslikarbazepiny, okres półtrwania, okskarbazepina, stężenie maksymalne, stężenie stacjonarne, wydalanie nerkowe, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby