Specjalne ostrzeżenia
Irinotecan Accord

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Irinotecan Accord

Leczenie produktem Irinotecan Accord powinno odbywać się wyłącznie w wyspecjalizowanych placówkach onkologicznych, pod nadzorem lekarza posiadającego odpowiednie kwalifikacje w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz potencjalne działania niepożądane, decyzja o wdrożeniu terapii musi być poprzedzona wnikliwą analizą stosunku korzyści do ryzyka.¹

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka

Szczególną uwagę należy zachować przy kwalifikacji do leczenia następujących grup pacjentów:

• Pacjenci w stanie ogólnym w stopniu 2 według klasyfikacji WHO
• Pacjenci, którzy mogą mieć trudności z przestrzeganiem zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych
• Pacjenci po wcześniejszej radioterapii brzucha/miednicy
• Pacjenci z współistniejącą hiperleukocytozą
• Osoby w podeszłym wieku, z uwagi na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, szczególnie wątroby

W przypadku tych grup rekomenduje się ścisły nadzór szpitalny.²

W monoterapii Irinotecan Accord stosuje się standardowo w schemacie dawkowania co 3 tygodnie, jednak u pacjentów wymagających ściślejszej obserwacji lub szczególnie narażonych na ciężką neutropenię można rozważyć schemat dawkowania cotygodniowego.³

Opóźniona biegunka – poważne powikłanie leczenia

Pacjenci muszą być poinformowani o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki, która może pojawić się po upływie 24 godzin od podania leku lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca wynosi 5 dni po podaniu leku. Jest to powikłanie potencjalnie zagrażające życiu, szczególnie gdy współistnieje neutropenia.⁴

Postępowanie w przypadku opóźnionej biegunki obejmuje:

1. Natychmiastowe powiadomienie lekarza o wystąpieniu pierwszego płynnego stolca
2. Rozpoczęcie przyjmowania dużych ilości płynów zawierających elektrolity
3. Bezzwłoczne rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego zgodnie z zaleceniami
4. Zakup zaleconych leków przeciwbiegunkowych przed wypisem ze szpitala

Zalecanym lekiem przeciwbiegunkowym jest loperamid w dużych dawkach: dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny. Leczenie należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca. Ze względu na ryzyko niedrożności porażennej jelit, loperamidu nie wolno stosować dłużej niż przez 48 kolejnych godzin ani krócej niż przez 12 godzin.⁵

Hospitalizacja w celu leczenia biegunki jest zalecana w następujących przypadkach:

• Biegunka z towarzyszącą gorączką
• Ciężka biegunka wymagająca nawadniania dożylnego
• Biegunka utrzymująca się ponad 48 godzin od rozpoczęcia stosowania loperamidu

W przypadku biegunki z towarzyszącą ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500/mm³), oprócz leczenia przeciwbiegunkowego należy profilaktycznie podawać antybiotyk o szerokim spektrum działania.<sup data-drug="Irinotecan Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli biegunce towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili 6

Ważne: Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których opóźniona biegunka pojawiała się w poprzednich cyklach. U pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka, zaleca się w kolejnych cyklach zmniejszenie dawki leku.⁷

Powikłania hematologiczne i monitorowanie

Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord zaleca się cotygodniowe kontrolowanie morfologii krwi obwodowej. Pacjenci powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki jako objawu alarmowego.⁸

Zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii występuje u pacjentów:

• Poddawanych wcześniej radioterapii brzucha/miednicy
• Z początkowym stężeniem całkowitej bilirubiny w surowicy ≥1,0 mg/dl
• Poddawanych uprzednio rozległemu napromienianiu (>25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed leczeniem)

W przypadku tych pacjentów może być konieczna modyfikacja dawkowania. ^{25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). W tej populacji może być konieczna modyfikacja dawkowania.”>9}

Gorączkę neutropeniczną (temperatura >38°C i liczba neutrofili ≤1000/mm³) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu w kolejnych kursach leczenia. ^{38°C i liczba neutrofili ≤ 1000/mm³) należy leczyć w trybie pilnym w szpitalu, podając dożylnie antybiotyki o szerokim spektrum działania. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia hematologiczne, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego w kolejnych kursach leczenia.”>10}

U pacjentów z ciężką biegunką konieczne jest częste monitorowanie morfologii ze względu na zwiększone ryzyko występowania zakażeń i toksyczności hematologicznej.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym cyklem należy oznaczać parametry czynności wątroby. Szczególne monitorowanie wymagane jest u pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 razy powyżej górnej granicy normy, u których należy co tydzień kontrolować morfologię krwi obwodowej ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.¹²

Produktu Irinotecan Accord nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny przekracza 3 razy górną granicę normy – stanowi to przeciwwskazanie do stosowania leku.¹³

Nudności i wymioty

Przed każdym podaniem produktu Irinotecan Accord zaleca się profilaktyczne podawanie leków przeciwwymiotnych. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty z towarzyszącą opóźnioną biegunką, powinni być niezwłocznie hospitalizowani w celu wdrożenia odpowiedniego leczenia.¹⁴

Ostry zespół cholinergiczny

Podczas lub krótko po infuzji irynotekanu może wystąpić ostry zespół cholinergiczny, charakteryzujący się:

• Wczesną biegunką
• Nasilonym poceniem
• Bolesnymi skurczami brzucha
• Zwężeniem źrenic
• Nadmiernym wydzielaniem śliny

W przypadku wystąpienia tego zespołu należy podać siarczan atropiny (w dawce 0,25 mg podskórnie), o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół cholinergiczny, przy podaniu kolejnych dawek zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny.¹⁵

Objawy te związane są z aktywnością antycholinesterazową związku macierzystego irynotekanu i występują częściej przy większych dawkach leku. U pacjentów chorujących na astmę należy zachować szczególną ostrożność.¹⁶

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często występuje śródmiąższowa choroba płuc w postaci nacieków płucnych, która może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka obejmują:

• Stosowanie pneumotoksycznych produktów leczniczych
• Wcześniejszą radioterapię
• Stosowanie czynników pobudzających wzrost kolonii komórkowych

Pacjentów z tymi czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować pod kątem objawów ze strony układu oddechowego zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia irynotekanem.¹⁷

Wynaczynienie

Chociaż irynotekan nie jest uważany za lek uszkadzający tkanki, należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia leku oraz regularnie kontrolować miejsce wkłucia pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia zaleca się przemycie miejsca podania i przyłożenie lodu.¹⁸

Zaburzenia naczyniowe i sercowe

Incydenty niedokrwienia mięśnia sercowego obserwowano po podaniu irynotekanu głównie u pacjentów:

• Z istniejącymi chorobami serca
• Ze znanymi czynnikami ryzyka chorób serca
• Po uprzedniej chemioterapii cytotoksycznej

Pacjentów z czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować i podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).¹⁹

Podawanie irynotekanu rzadko wiązało się z występowaniem zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (zatorowość płucna, zakrzepica żył i tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe) u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka, oprócz istniejącej choroby nowotworowej.²⁰

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością enzymu UGT1A1, np. pacjenci z zespołem Gilberta (z homozygotycznymi wariantami UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na większe ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki. Ryzyko to zwiększa się wraz z wielkością dawki irynotekanu.

U tych pacjentów należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej, zwłaszcza gdy planowane są dawki >180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. Genotypowanie UGT1A1 może pomóc w identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem, jednak jego użyteczność kliniczna przed leczeniem pozostaje niepewna.^{180 mg/m² lub u pacjentów szczególnie wrażliwych. […] Genotypowanie UGT1A1 może być stosowane do identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej neutropenii i biegunki, jednak przydatność kliniczna genotypowania przed leczeniem jest niepewna, ponieważ polimorfizm UGT1A1 nie odpowiada za wszystkie działania toksyczne obserwowane podczas leczenia irynotekanem.”>21}

Czynność nerek

W trakcie leczenia irynotekanem obserwowano:

• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Wzrost azotu mocznikowego we krwi
• Przypadki ostrej niewydolności nerek

Zdarzenia te zazwyczaj przypisuje się powikłaniom zakażenia lub odwodnieniu związanemu z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Zgłaszano również rzadkie przypadki zaburzenia czynności nerek z powodu zespołu rozpadu guza.²²

U pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia związane z biegunką i (lub) wymiotami bądź posocznicy, rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążenia.²³

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania irynotekanu z:

• Silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol)
• Induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, apalutamid)

Substancje te mogą istotnie zmieniać metabolizm irynotekanu, wpływając na jego skuteczność i bezpieczeństwo.²⁴

Antykoncepcja i płodność

Ze względu na potencjalną genotoksyczność irynotekanu:

• Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki
• Mężczyznom mającym partnerki w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki

Podczas leczenia produktem Irinotecan Accord należy przerwać karmienie piersią ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt.²⁵

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Irinotecan Accord zawiera sorbitol (45 mg/ml), który jest źródłem fruktozy. Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie wolno podawać tego leku, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku niemowląt i małych dzieci (poniżej 2 lat), które mogą nie mieć jeszcze diagnozy HFI. Leki zawierające fruktozę podawane dożylnie mogą mieć działanie zagrażające życiu u tych pacjentów.

Przed podaniem leku należy zebrać od każdego pacjenta szczegółowy wywiad dotyczący objawów dziedzicznej nietolerancji fruktozy.²⁶

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.²⁷

Przewlekłe choroby zapalne jelit i niedrożność jelit

Pacjentom nie wolno podawać produktu Irinotecan Accord do czasu ustąpienia niedrożności jelit.²⁸