Właściwości farmakodynamiczne irynotekanu

Irynotekan należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe, a konkretnie jest klasyfikowany jako inhibitor topoizomerazy I (kod ATC: L01X X19). Jest to półsyntetyczna pochodna kamptotecyny, która wykazuje szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego, szczególnie w leczeniu raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami ¹.

Mechanizm działania

Irynotekan działa poprzez specyficzne hamowanie topoizomerazy DNA typu I – enzymu kluczowego dla procesu replikacji DNA. Lek jest metabolizowany w większości tkanek przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38, który wykazuje znacznie większą aktywność wobec oczyszczonej topoizomerazy I oraz silniejsze działanie cytotoksyczne w porównaniu do związku macierzystego. Mechanizm działania polega na indukowaniu uszkodzeń jednoniciowego DNA, które blokują widełki replikacyjne, co w konsekwencji odpowiada za cytotoksyczność leku. Działanie to jest zależne od czasu i wykazuje specyficzność względem fazy S cyklu komórkowego ².

Istotną cechą irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 jest fakt, że w warunkach in vitro nie są one w znaczący sposób rozpoznawane przez glikoproteinę P MDR (białko oporności wielolekowej). Dzięki temu wykazują działanie cytotoksyczne również wobec linii komórkowych opornych na standardowe chemioterapeutyki, takie jak doksorubicyna i winblastyna ³.

Badania przedkliniczne

W badaniach in vivo irynotekan wykazał szerokie spektrum działania przeciwnowotworowego wobec różnych modeli nowotworowych u myszy, w tym:

• gruczolakoraka przewodów trzustkowych P03
• gruczolakoraka sutka MA16/C
• gruczolakoraków jelita grubego C38 i C51

Ponadto wykazano skuteczność irynotekanu wobec heteroprzeszczepów ludzkich, takich jak:

• gruczolakorak okrężnicy Co-4
• gruczolakorak sutka Mx-1
• gruczolakoraki żołądka ST-15 i SC-16

Co szczególnie istotne, irynotekan zachowuje aktywność przeciwnowotworową także wobec nowotworów z ekspresją glikoproteiny P MDR, np. białaczek P388 opornych na winkrystynę i doksorubicynę ⁴.

Oprócz głównego działania przeciwnowotworowego, irynotekan wykazuje również istotny efekt farmakologiczny polegający na hamowaniu aktywności acetylocholinesterazy, co ma znaczenie dla jego profilu bezpieczeństwa ⁵.

Skuteczność kliniczna w badaniach klinicznych

Terapia skojarzona w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Irynotekan w skojarzeniu z kwasem folinowym i 5-fluorouracylem

Skuteczność irynotekanu w terapii pierwszego wyboru została potwierdzona w badaniu III fazy z udziałem 385 wcześniej nieleczonych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. W badaniu zastosowano dwa schematy dawkowania: dwutygodniowy i cotygodniowy ⁶.

W schemacie dwutygodniowym podawano:

• irynotekan w dawce 180 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu
• kwas folinowy 200 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym
• 5-fluorouracyl 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie 600 mg/m² pc. w 22-godzinnym wlewie

W drugim dniu cyklu kontynuowano podawanie kwasu folinowego i 5-fluorouracylu w tych samych dawkach ⁷.

W schemacie cotygodniowym podawano:

• irynotekan 80 mg/m² pc.
• kwas folinowy 500 mg/m² pc. w 2-godzinnym wlewie dożylnym
• 5-fluorouracyl 2300 mg/m² pc. w 24-godzinnym wlewie dożylnym przez 6 tygodni

W badaniu oceniano skuteczność schematów zawierających irynotekan u 198 leczonych pacjentów ⁸.

Przy stosowaniu schematu cotygodniowego zaobserwowano wyższą częstość występowania ciężkiej biegunki (44,4% vs 25,6%) oraz ciężkiej neutropenii (5,8% vs 2,4%) w grupie otrzymującej irynotekan w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie 5FU/FA <sup data-drug="Irinotecan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przypadku stosowania schematu w trybie cotygodniowym, częstość występowania ciężkiej biegunki wynosiła 44,4% u pacjentów leczonych irynotekanem w skojarzeniu z 5FU/FA i 25,6% u pacjentów otrzymujących wyłącznie 5FU/FA. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczby neutrofili 9.

Mediana czasu do definitywnego pogorszenia się stanu sprawności była istotnie statystycznie dłuższa w grupie otrzymującej irynotekan w skojarzeniu z 5FU/FA niż w grupie leczonej tylko 5FU/FA (p=0,046) ¹⁰.

W badaniu oceniano również jakość życia za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do definitywnego pogorszenia jakości życia był dłuższy w grupach leczonych irynotekanem. Ewolucja ogólnego stanu zdrowia/jakości życia była nieznacznie lepsza w grupie z irynotekanem w terapii skojarzonej, chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Te obserwacje wskazują, że korzyści z zastosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym można uzyskać bez negatywnego wpływu na jakość życia pacjentów ¹¹.

Leczenie skojarzone z bewacyzumabem

Skuteczność irynotekanu oceniano również w skojarzeniu z bewacyzumabem w randomizowanym badaniu klinicznym III fazy (AVF2107g) prowadzonym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej poddawanej aktywnemu leczeniu. Dodanie bewacyzumabu do schematu irynotekan/5FU/FA prowadziło do istotnego statystycznie wydłużenia ogólnego czasu przeżycia ¹².

Korzyści kliniczne mierzone wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia obserwowano we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, stan ogólny, umiejscowienie guza pierwotnego, liczbę zajętych narządów oraz czas trwania choroby przerzutowej ¹³.

Najważniejsze wyniki skuteczności z badania AVF2107g przedstawiono w poniższej tabeli:

Jak wskazują powyższe dane, dodanie bewacyzumabu do schematu z irynotekanem znacząco poprawiło wszystkie analizowane parametry skuteczności <sup data-drug="Irinotecan Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ramię 1 Irynotekan/5FU/FA placebo 411 15,6 14,29 – 16,99 AVF2107g Ramię 2 Irynotekan/5FU/FA bewacyzumabᵃ 402 20,3 18,46 – 24,18 0,66 0,00004 6,2 34,8 30,2 – 39,6 7,1 4,7 – 11,8 10,6 0,54 14.

Leczenie skojarzone z cetuksymabem

W badaniu EMR 62 202-013 oceniano skuteczność skojarzonej terapii cetuksymabem i irynotekanem w połączeniu z 5FU/FA u pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, którzy wcześniej nie byli poddawani leczeniu z powodu choroby przerzutowej. Badanie obejmowało 599 pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną i 599 pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. Odsetek pacjentów z nowotworem bez mutacji genu KRAS w całej populacji pacjentów ocenianych pod kątem tej mutacji wynosił 64% ¹⁵.

Wyniki badania wskazują na korzyści z dodania cetuksymabu do schematu FOLFIRI (irynotekan + 5FU/FA), szczególnie u pacjentów z nowotworem bez mutacji genu KRAS:

Dane te potwierdzają, że dodanie cetuksymabu do schematu z irynotekanem jest szczególnie korzystne u pacjentów z nowotworem bez mutacji genu KRAS ¹⁶.

Leczenie skojarzone z kapecytabiną

Skuteczność irynotekanu w skojarzeniu z kapecytabiną została potwierdzona w randomizowanym badaniu kontrolowanym III fazy (CAIRO). W badaniu tym wykazano zasadność stosowania kapecytabiny w dawce początkowej 1000 mg/m² pc. przez 2 tygodnie w cyklach 3-tygodniowych w połączeniu z irynotekanem w leczeniu pierwszego wyboru pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami ¹⁷.

W badaniu CAIRO wzięło udział 820 pacjentów, których randomizowano do:

• Grupy poddawanej leczeniu sekwencyjnemu (n=410):
  • leczenie pierwszego wyboru: kapecytabina (1250 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni)
  • leczenie drugiego wyboru: irynotekan (350 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu)
  • leczenie trzeciego wyboru: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu)
• Grupy poddawanej leczeniu skojarzonemu (n=410):
  • leczenie pierwszego wyboru: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) z irynotekanem (250 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu) – schemat XELIRI
  • leczenie drugiego wyboru: kapecytabina (1000 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 14 dni) z oksaliplatyną (130 mg/m² pc. w pierwszym dniu cyklu)

Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach 3-tygodniowych. W leczeniu pierwszego wyboru w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT) mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 5,8 miesiąca (95% CI: 5,1-6,2 miesiąca) w monoterapii kapecytabiną i 7,8 miesiąca (95% CI: 7,0-8,3 miesiąca) w schemacie XELIRI (p=0,0002) ¹⁸.

Skuteczność kombinacji kapecytabiny (800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie co 3 tygodnie) z irynotekanem i bewacyzumabem w leczeniu pierwszego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami potwierdziły również wyniki analizy cząstkowej z wieloośrodkowego, randomizowanego badania kontrolowanego II fazy (AIO KRK 0604) ¹⁹.

W badaniu tym pacjentów randomizowano do:

• Grupy leczonej kapecytabiną, irynotekanem i bewacyzumabem (n=115):
  • kapecytabina 800 mg/m² pc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, następnie 7-dniowy okres bez leczenia
  • irynotekan 200 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w pierwszym dniu cyklu, co 3 tygodnie
  • bewacyzumab 7,5 mg/kg mc. we wlewie dożylnym trwającym 30-90 minut w pierwszym dniu cyklu, co 3 tygodnie
• Grupy leczonej kapecytabiną, oksaliplatyną i bewacyzumabem (n=118)

Wyniki badania wykazały, że:

• Odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby w 6. miesiącu wynosił 80% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 74% w grupie XELOX plus bewacyzumab
• Ogólny odsetek odpowiedzi (odsetek odpowiedzi całkowitych plus częściowych) wynosił 45% w grupie XELIRI plus bewacyzumab i 47% w grupie XELOX plus bewacyzumab

Dane te wskazują na porównywalną skuteczność obu schematów leczenia ²⁰.

Monoterapia w leczeniu drugiego wyboru raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami

Skuteczność irynotekanu w monoterapii oceniono w badaniach klinicznych II/III fazy, które objęły ponad 980 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia z użyciem 5FU. Szczegółowej ocenie poddano 765 pacjentów z udokumentowaną progresją choroby w momencie włączania do badania, pomimo stosowania 5FU ²¹.

W badaniach III fazy porównywano skuteczność irynotekanu w monoterapii z leczeniem podtrzymującym lub z ponownym zastosowaniem 5FU:

W obu badaniach wykazano istotną statystycznie przewagę irynotekanu nad leczeniem podtrzymującym i nad ponownym zastosowaniem 5FU ²².

W badaniach II fazy z udziałem 455 pacjentów, stosujących schemat podawania co 3 tygodnie, odsetek przeżyć wolnych od progresji choroby po 6 miesiącach wynosił 30%, mediana czasu przeżycia – 9 miesięcy, a mediana czasu do progresji choroby – 18 miesięcy ²³.

Przeprowadzono również nieporównawcze badania II fazy obejmujące 304 pacjentów, u których zastosowano schemat cotygodniowy z irynotekanem w dawce 125 mg/m² pc. w 90-minutowym wlewie dożylnym przez 4 kolejne tygodnie, po których następowały 2 tygodnie przerwy. W tych badaniach mediana czasu do progresji choroby wyniosła 17 tygodni, a mediana czasu przeżycia – 10 miesięcy ²⁴.

Profil bezpieczeństwa irynotekanu był podobny przy podawaniu leku w schemacie cotygodniowym u 193 pacjentów (dawka początkowa 125 mg/m² pc.) i w schemacie co 3 tygodnie. Mediana czasu do pojawienia się pierwszego płynnego stolca wyniosła 11 dni ²⁵.

Leczenie skojarzone z cetuksymabem po niepowodzeniu leczenia irynotekanem

Skuteczność połączenia cetuksymabu z irynotekanem oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Leczenie skojarzone zastosowano u 356 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego i odbytnicy z ekspresją EGFR, u których niedawno stwierdzono niepowodzenie leczenia cytotoksycznego z irynotekanem, i u których stan sprawności oceniono na minimum 60 punktów w skali Karnofsky’ego (u większości pacjentów ≥80 punktów) ²⁶.

Przeprowadzono dwa badania:

• EMR 62 202-007: badanie randomizowane porównujące leczenie skojarzone cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów)
• IMCL CP02-9923: badanie otwarte prowadzone w pojedynczej grupie, oceniające leczenie skojarzone u 138 pacjentów

Wyniki badań wykazały wyraźną przewagę leczenia skojarzonego nad monoterapią cetuksymabem:

Wyniki wskazują jednoznacznie, że skuteczność cetuksymabu w skojarzeniu z irynotekanem przewyższa skuteczność cetuksymabu w monoterapii pod względem wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS). W badaniu randomizowanym nie wykazano jednak istotnego statystycznie wpływu na całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka 0,91; p=0,48) ²⁷.