Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Irynotekan, jako substancja czynna o złożonym metabolizmie i szerokim spektrum działania, wykazuje liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą prowadzić do zmiany skuteczności terapeutycznej irynotekanu lub zwiększenia ryzyka działań niepożądanych, dlatego ich znajomość jest kluczowa dla zapewnienia bezpieczeństwa pacjenta podczas terapii.¹

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Istnieją substancje, których równoczesne stosowanie z irynotekanem jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na poważne zagrożenia dla zdrowia i życia pacjenta:²

• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) – powoduje znaczące zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) w osoczu. W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym na 5 pacjentach, którzy otrzymywali irynotekan w dawce 350 mg/m² pc. jednocześnie z zielem dziurawca w dawce 900 mg, zaobserwowano 42% redukcję stężenia SN-38 w osoczu. Stosowanie dziurawca jest przeciwwskazane podczas terapii irynotekanem ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności leczenia.³
• Żywe atenuowane szczepionki (np. przeciwko żółtej febrze) – stwarzają ryzyko ogólnoustrojowej, zagrażającej życiu reakcji. Przeciwwskazane jest ich podawanie podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Szczepionki inaktywowane można stosować, jednak należy liczyć się z możliwością zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej.⁴

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Istnieje grupa leków, których jednoczesne stosowanie z irynotekanem nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do istotnych zmian w metabolizmie irynotekanu:⁵

• Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 – takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina czy apalutamid, mogą zmniejszać ekspozycję na irynotekan, SN-38 i glukuronid SN-38, redukując tym samym działanie farmakodynamiczne leku. Badania wykazały, że przeciwdrgawkowe leki indukujące CYP3A4 mogą zmniejszać AUC dla SN-38 i SN-38G o 50% lub więcej. Mechanizmy tej interakcji obejmują indukcję enzymów CYP3A4, zwiększoną glukuronidację oraz nasilone wydalanie z żółcią. W przypadku fenytoiny dodatkowo istnieje ryzyko zaostrzenia drgawek wynikające z ograniczonego wchłaniania tego leku pod wpływem cytotoksycznych produktów leczniczych.⁶
• Silne inhibitory CYP3A4 – w tym ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, erytromycyna i telitromycyna. Badania wykazały, że ketokonazol podawany jednocześnie z irynotekanem powodował zmniejszenie AUC dla APC (metabolitu irynotekanu) o 87% i zwiększenie AUC dla SN-38 o 109% w porównaniu do monoterapii irynotekanem.⁷
• Inhibitory UGT1A1 – takie jak atazanawir, ketokonazol, regorafenib, zwiększają ryzyko ogólnoustrojowej ekspozycji na aktywny metabolit irynotekanu SN-38. Jest to istotna klinicznie interakcja, którą lekarz powinien wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.⁸
• Inne inhibitory CYP3A4 – jak kryzotynib czy idelalizyb, mogą zwiększać toksyczność irynotekanu poprzez zahamowanie jego metabolizmu.⁹

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Antagoniści witaminy K – przy jednoczesnym stosowaniu z irynotekanem zwiększa się ryzyko krwotoku i powikłań zakrzepowych w przebiegu chorób nowotworowych. Konieczne jest częstsze monitorowanie INR (znormalizowanego czasu protrombinowego) podczas takiej terapii skojarzonej.¹⁰

Jednoczesne stosowanie, które należy rozważyć

• Środki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus) – mogą powodować silne działanie immunosupresyjne oraz zwiększać ryzyko wystąpienia limfoproliferacji.¹¹
• Blokery nerwowo-mięśniowe – irynotekan wykazuje działanie hamujące na cholinesterazę, co może prowadzić do interakcji z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Może przedłużać blokadę nerwowo-mięśniową po zastosowaniu suksametonium oraz może wykazywać działanie antagonistyczne w stosunku do niedepolaryzujących leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.¹²

Inne skojarzenia lekowe

• 5-fluorouracyl/kwas folinowy – jednoczesne podawanie tych leków w schemacie terapii skojarzonej nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu.¹³
• Bewacyzumab – badania nie wykazały istotnego wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Należy jednak pamiętać, że ze względu na mechanizmy działania obu leków, nie można wykluczyć nasilenia toksyczności.¹⁴
• Cetuksymab – nie stwierdzono wpływu cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu, ani odwrotnie.¹⁵
• Inne leki przeciwnowotworowe (w tym flucytozyna jako prekursor metabolizowany do 5-fluorouracylu) – mogą nasilać działania niepożądane irynotekanu, szczególnie mielosupresję, jeśli wykazują podobny profil działań niepożądanych.¹⁶

Interakcje irynotekanu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie dane dotyczące interakcji irynotekanu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w charakterystyce produktu leczniczego, należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii irynotekanem. Alkohol może potencjalnie nasilać niektóre działania niepożądane leku, szczególnie związane z układem pokarmowym oraz wątrobą.

Irynotekan jest metabolizowany głównie w wątrobie przez enzymy CYP3A4, a alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów. Ponadto, zarówno irynotekan, jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.¹⁷

Biorąc pod uwagę charakter terapii przeciwnowotworowej i potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia irynotekanem.

Tabela interakcji irynotekanu z innymi produktami leczniczymi