Właściwości farmakokinetyczne
Irinotecan Accord 20 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych irynotekanu

Irynotekan jest lekiem przeciwnowotworowym, którego właściwości farmakokinetyczne obejmują szereg złożonych procesów zachodzących w organizmie po podaniu leku. Lek występuje w postaci chlorowodorku trójwodnego, a jego stężenie w koncentracie do sporządzania roztworu do infuzji wynosi 20 mg/ml, co odpowiada 17,33 mg czystego irynotekanu. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostaną szczegółowo opisane poniżej.¹

Wchłanianie i stężenia w osoczu

Irynotekan jest podawany w postaci wlewu dożylnego, co oznacza, że proces wchłaniania przez przewód pokarmowy nie ma miejsca. Po zakończeniu wlewu dożylnego w zalecanej dawce 350 mg/m² powierzchni ciała, średnie szczytowe stężenia irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38 w osoczu osiągają odpowiednio 7,7 µg/ml oraz 56 ng/ml. Średnie wartości pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynoszą 34 µg/godz./ml dla irynotekanu oraz 451 ng/godz./ml dla SN-38. Istotnym aspektem farmakokinetyki irynotekanu jest znaczna zmienność międzyosobnicza parametrów, szczególnie zauważalna w przypadku metabolitu SN-38, co może mieć wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia u poszczególnych pacjentów.²

Dystrybucja irynotekanu w organizmie

Badania I fazy z udziałem 60 pacjentów, którym podawano irynotekan w dawkach od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie w 30-minutowej infuzji dożylnej, wykazały, że objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wynosi 157 l/m² powierzchni ciała. Jest to istotny parametr wskazujący na rozległą dystrybucję leku w organizmie. W warunkach laboratoryjnych (in vitro) irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, natomiast jego aktywny metabolit SN-38 wykazuje znacznie silniejsze wiązanie z białkami, sięgające 95%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na biodostępność leku i jego metabolitu, co może mieć znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami gospodarki białkowej.³

Biotransformacja i metabolizm

Metabolizm irynotekanu jest procesem złożonym i wieloetapowym. Badania z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C dostarczyły istotnych informacji o losach leku w organizmie. Ponad 50% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej, z czego 33% z kałem poprzez żółć, a 22% z moczem.⁴

Główne szlaki metaboliczne

Irynotekan podlega kilku szlakom metabolicznym, z których najważniejsze to:

• Hydroliza przy udziale karboksyloesterazy – prowadzi do powstania aktywnego metabolitu SN-38, który jest głównie odpowiedzialny za działanie przeciwnowotworowe. SN-38 podlega następnie glukuronidacji i jest wydalany z żółcią oraz przez nerki (mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu). Powstały glukuronid SN-38 prawdopodobnie może ulegać hydrolizie w jelitach, co może przyczyniać się do działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.⁵
• Przemiany oksydacyjne – zachodzą przy udziale izoenzymów 3A cytochromu P450 i prowadzą do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydynowego z wytworzeniem dwóch metabolitów: APC (pochodnej kwasu aminopentanowego) oraz NPC (pochodnej będącej aminą pierwszorzędową).⁶

W osoczu irynotekan występuje głównie w postaci niezmienionej, następnie w postaci metabolitu APC, glukuronidu SN-38 oraz w postaci samego SN-38. Warto podkreślić, że spośród wszystkich form leku występujących w osoczu, tylko metabolit SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną, co ma kluczowe znaczenie dla działania przeciwnowotworowego irynotekanu.⁷

Eliminacja i okres półtrwania

Proces eliminacji irynotekanu z organizmu charakteryzuje się złożoną kinetyką. W badaniach I fazy obejmujących 60 pacjentów, którym podawano lek w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w dawkach od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, stwierdzono, że irynotekan wykazuje dwufazowy lub trójfazowy profil eliminacji. Średnia wartość klirensu osoczowego wynosi 15 l/godz./m² powierzchni ciała.⁸

Fazy eliminacji i okresy półtrwania

W modelu trójfazowym eliminacji irynotekanu wyróżniono następujące fazy i okresy półtrwania:

• Pierwsza faza – średni okres półtrwania: 12 minut
• Druga faza – średni okres półtrwania: 2,5 godziny
• Faza końcowa – średni okres półtrwania: 14,2 godziny

Aktywny metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji, a jego średni okres półtrwania w końcowej fazie wydalania wynosi 13,8 godzin. Ta stosunkowo długa obecność aktywnego metabolitu w organizmie może wpływać na profil działań niepożądanych oraz skuteczność terapeutyczną leku.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na eliminację

U pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5 do 3 razy powyżej górnej granicy normy obserwuje się zmniejszenie klirensu irynotekanu o około 40%. W związku z tym, u tych pacjentów podanie irynotekanu w dawce 200 mg/m² prowadzi do uzyskania stężenia leku w osoczu porównywalnego ze stężeniem uzyskiwanym u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, którzy otrzymują dawkę 350 mg/m². Ta informacja ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych irynotekanu w różnych schematach i dawkach w ramach badań II fazy, dostarczyła istotnych informacji o liniowości farmakokinetyki leku. Parametry farmakokinetyczne oszacowane dla modelu trójkompartmentowego były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach I fazy.¹¹

We wszystkich badaniach wykazano, że ekspozycja na irynotekan (CPT-11) oraz jego aktywny metabolit SN-38 wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki CPT-11, co potwierdza liniowy charakter farmakokinetyki leku w badanym zakresie dawek. Co istotne, właściwości farmakokinetyczne CPT-11 i SN-38 nie zależą od liczby wcześniejszych cykli leczenia ani od schematu podawania produktu leczniczego. Oznacza to, że ekspozycja na lek i jego metabolit pozostaje przewidywalna przy kolejnych cyklach terapii.¹²

Korelacje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istotnym aspektem farmakokinetyki irynotekanu jest jej związek z profilem działań niepożądanych leku. Nasilenie głównych działań toksycznych obserwowanych po podaniu irynotekanu, takich jak leukopenia, neutropenia i biegunka, wykazuje korelację z ekspozycją (AUC) zarówno na macierzysty irynotekan, jak i na jego aktywny metabolit SN-38.¹³

Stwierdzono istotne statystycznie korelacje między nasileniem toksyczności hematologicznej (manifestującej się zmniejszeniem liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz nasileniem biegunki a wartościami pola pod krzywą stężenia w czasie zarówno dla irynotekanu, jak i dla jego aktywnego metabolitu SN-38 w monoterapii. Ta zależność ma kluczowe znaczenie kliniczne, gdyż umożliwia przewidywanie potencjalnych działań niepożądanych na podstawie parametrów farmakokinetycznych.¹⁴

Wpływ wariantów genetycznych na farmakokinetykę

Rola transferazy urydynowo-difosfoglukuronianowej 1A1

Transferaza urydynowo-difosfoglukuronianowa 1A1 (UGT1A1) odgrywa kluczową rolę w metabolicznej dezaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, przekształcając go w nieaktywny glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co prowadzi do znacznej zmienności metabolicznej u poszczególnych osób.¹⁵

Warianty genetyczne UGT1A1 i ich wpływ

Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są UGT1A1*28 i UGT1A1*6. Te warianty, a także inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (takie jak występujące w zespole Gilberta oraz Criglera-Najjara), wiążą się z obniżoną aktywnością enzymu. Pacjenci określani jako słabo metabolizujący UGT1A1 (np. z homozygotycznym wariantem UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, w tym neutropenii i biegunki. Jest to wynikiem akumulacji aktywnego metabolitu SN-38 z powodu ograniczonej zdolności jego przekształcania do nieaktywnej formy glukuronidowej.¹⁶

Według danych z kilku metaanaliz, ryzyko działań niepożądanych jest szczególnie wysokie u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawce większej niż 180 mg/m² powierzchni ciała. ^{180 mg/m² (patrz punkt 4.4).”>17}

Genotypowanie UGT1A1 i częstość występowania wariantów

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej neutropenii i biegunki można zastosować genotypowanie UGT1A1. Częstość występowania poszczególnych wariantów genetycznych UGT1A1 różni się znacząco w zależności od populacji:¹⁸

Znajomość częstości występowania tych wariantów w różnych populacjach może pomóc w oszacowaniu ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem irynotekanu w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.¹⁹