Właściwości farmakokinetyczne
Irinotecan Kabi 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne irynotekanu

Właściwości farmakokinetyczne leku Irinotecan Kabi odzwierciedlają złożone procesy, jakim podlega irynotekan w organizmie pacjenta. Substancja czynna produktu, chlorowodorek irynotekanu trójwodny, przechodzi szereg przemian, które determinują jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa.¹

Wchłanianie leku

Po zakończeniu infuzji dożylnej w zalecanej dawce 350 mg/m² pc., pomiary stężeń w osoczu wykazują obecność zarówno irynotekanu, jak i jego aktywnego metabolitu SN-38. Średnie stężenie irynotekanu osiąga wartość 7,7 µg/ml, podczas gdy stężenie SN-38 wynosi średnio 56 ng/ml. Średnie wartości pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) dla tych substancji wynoszą odpowiednio 34 µg·godz./ml oraz 451 ng·godz./ml. Istotną obserwacją kliniczną jest znaczna zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych dla metabolitu SN-38, co może wpływać na efekty terapeutyczne i występowanie działań niepożądanych.²

Dystrybucja w organizmie

Badania fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w infuzji dożylnej trwającej 30 minut w dawkach od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, wykazały, że objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej (Vss) wynosi 157 l/m² pc. Ta stosunkowo duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczne przenikanie leku do tkanek.³

Badania in vitro wykazały, że irynotekan wiąże się z białkami osocza w około 65%, natomiast jego aktywny metabolit SN-38 wykazuje znacznie wyższe powinowactwo do białek, osiągając poziom wiązania wynoszący 95%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami może mieć znaczenie dla dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu związków.⁴

Biotransformacja i szlaki metaboliczne

Badania z wykorzystaniem irynotekanu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że ponad 50% dożylnie podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej substancji czynnej. Z tej ilości 33% jest wydalane z kałem (głównie z żółcią), a 22% w moczu. Dane te świadczą o złożonym procesie eliminacji leku, angażującym zarówno drogę wątrobowo-żółciową, jak i nerkową.⁵

Główne szlaki metaboliczne irynotekanu obejmują:

• Hydrolizę przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38 – ten metabolit jest kluczowy dla działania przeciwnowotworowego leku. SN-38 podlega głównie procesowi glukuronidacji, a następnie jest wydalany z żółcią i przez nerki. Proces glukuronidacji skutkuje unieczynnieniem metabolitu, jednak w jelitach może zachodzić hydroliza glukuronidu SN-38, co potencjalnie prowadzi do reaktywacji tego związku. Ilość SN-38 wydalana przez nerki stanowi mniej niż 0,5% podanej dawki irynotekanu.⁶
• Utlenianie zależne od cytochromu P450 3A – w tym procesie dochodzi do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperydyny, co prowadzi do powstania dwóch metabolitów: APC (pochodna kwasu aminopentanowego) oraz NPC (pochodna aminy pierwszorzędowej). Ten szlak metaboliczny może podlegać interakcjom z innymi lekami będącymi substratami, inhibitorami lub induktorami CYP3A4.⁷

W osoczu pacjentów dominującą formą jest niezmieniony irynotekan, a w dalszej kolejności występują: APC, glukuronid SN-38 oraz SN-38. Spośród wszystkich tych związków jedynie SN-38 wykazuje znaczącą aktywność cytotoksyczną, co stanowi podstawę przeciwnowotworowego działania leku.⁸

Eliminacja z organizmu

Badania fazy I z udziałem 60 pacjentów, którzy otrzymywali irynotekan w schemacie dawkowania obejmującym 30-minutową infuzję dożylną w dawkach od 100 do 750 mg/m² co 3 tygodnie, wykazały złożony profil eliminacji leku. Irynotekan charakteryzuje się dwu- lub trójfazowym profilem eliminacji, co świadczy o skomplikowanym procesie usuwania leku z organizmu.⁹

Parametry farmakokinetyczne eliminacji irynotekanu przedstawiają się następująco:

• Średni klirens osoczowy: 15 l/godz./m² pc.
• Średni okres półtrwania w modelu trójfazowym:
  • w pierwszej fazie: 12 minut
  • w drugiej fazie: 2,5 godziny
  • w fazie końcowej: 14,2 godziny

Metabolit SN-38 charakteryzuje się dwufazowym profilem eliminacji, przy czym średni okres półtrwania w końcowej fazie wydalania wynosi 13,8 godziny.¹⁰

U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny (1,5-3 razy powyżej górnej granicy normy) obserwuje się redukcję klirensu irynotekanu o około 40%. W takiej sytuacji klinicznej dawka 200 mg/m² pc. pozwala osiągnąć ekspozycję osoczową porównywalną do ekspozycji uzyskiwanej po dawce 350 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłowymi parametrami wątrobowymi. Obserwacja ta ma kluczowe znaczenie dla dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹¹

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u 148 pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, leczonych różnymi schematami i w różnych dawkach w ramach badań II fazy, pozwoliła na opracowanie modelu trójkompartmentowego. Parametry farmakokinetyczne oszacowane w tym modelu były zbliżone do parametrów obserwowanych w badaniach fazy I.¹²

Wyniki wszystkich badań wskazują na liniową zależność między dawką irynotekanu (CPT-11) a ekspozycją na irynotekan i jego aktywny metabolit SN-38. Oznacza to, że ekspozycja na oba związki wzrasta proporcjonalnie do podawanej dawki. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, farmakokinetyka irynotekanu i SN-38 nie zależy od liczby wcześniejszych cykli leczenia ani od schematu podawania leku.¹³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje wyraźna korelacja między ekspozycją (AUC) na irynotekan i jego metabolit SN-38 a nasileniem głównych działań toksycznych obserwowanych podczas terapii. Dotyczy to przede wszystkim <a href="/tag/leukoneutropenia/” title=”leukoneutropenia” class=”to-tag” data-termid=”204813″>leukoneutropenii oraz biegunki. Stopień nasilenia toksyczności hematologicznej (wyrażonej jako zmniejszenie liczby białych krwinek i neutrofilów w nadirze) oraz biegunki wykazuje istotną statystycznie korelację z wartościami pola pod krzywą dla irynotekanu i SN-38 w monoterapii.¹⁴

Wpływ polimorfizmu genetycznego na farmakokinetykę

UDP-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) odgrywa kluczową rolę w metabolizmie irynotekanu, uczestnicząc w dezaktywacji aktywnego metabolitu SN-38 poprzez przekształcenie go do nieaktywnego glukuronidu SN-38 (SN-38G). Gen kodujący ten enzym charakteryzuje się dużym polimorfizmem, co prowadzi do znacznej zmienności międzyosobniczej w zakresie zdolności metabolicznych.¹⁵

Najlepiej scharakteryzowanymi wariantami genetycznymi UGT1A1 są:

• UGT1A1*28
• UGT1A1*6

Te warianty, jak również inne wrodzone niedobory ekspresji UGT1A1 (np. w zespole Gilberta czy Criglera-Najjara), wiążą się ze zmniejszoną aktywnością enzymatyczną. W konsekwencji u pacjentów będących nosicielami tych wariantów dochodzi do obniżenia zdolności metabolizowania SN-38 do jego nieaktywnej formy.¹⁶

Pacjenci z fenotypem słabego metabolizmu UGT1A1 (np. homozygoty wariantu UGT1A1*28 lub *6) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych po podaniu irynotekanu, takich jak neutropenia i biegunka. Mechanizm tego zjawiska opiera się na akumulacji aktywnego metabolitu SN-38 w organizmie. Metaanalizy wykazały, że ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów otrzymujących irynotekan w dawkach przekraczających 180 mg/m² pc.¹⁷

W celu identyfikacji pacjentów ze zwiększonym ryzykiem ciężkich działań niepożądanych można przeprowadzić genotypowanie UGT1A1. Częstość występowania poszczególnych wariantów genetycznych różni się w zależności od populacji:

Znajomość częstości występowania tych wariantów w różnych populacjach może mieć istotne znaczenie dla wdrożenia odpowiedniej strategii badań przesiewowych i indywidualizacji dawkowania irynotekanu.¹⁸