Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Irinotecan Kabi

Produkt leczniczy Irinotecan Kabi (20 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) powinien być stosowany wyłącznie w jednostkach specjalizujących się w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej i pod nadzorem lekarza wykwalifikowanego w stosowaniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na profil bezpieczeństwa oraz potencjalne poważne działania niepożądane, konieczna jest dokładna ocena stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia.¹

Grupy pacjentów ze szczególnymi wskazaniami do monitorowania

Przepisywanie produktu Irinotecan Kabi wymaga szczególnej ostrożności w następujących przypadkach:

• U pacjentów z czynnikami ryzyka, szczególnie o stanie sprawności 2 według WHO
• U pacjentów, którzy mogą nie przestrzegać zaleceń dotyczących postępowania w przypadku działań niepożądanych (zwłaszcza w odniesieniu do natychmiastowej i przedłużonej terapii przeciwbiegunkowej oraz odpowiedniego nawodnienia)

W takich przypadkach zaleca się ścisły nadzór szpitalny.²

W monoterapii Irinotecan Kabi stosuje się zazwyczaj schemat dawkowania co 3 tygodnie, jednak u pacjentów wymagających dokładniejszej obserwacji lub z wysokim ryzykiem ciężkiej neutropenii można rozważyć schemat podawania cotygodniowego.³

Opóźniona biegunka – kluczowe zagrożenie

Opóźniona biegunka stanowi jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych terapii irynotekanem. Pacjentów należy szczegółowo poinformować o ryzyku jej wystąpienia po upływie ponad 24 godzin od podania leku lub w dowolnym momencie przed kolejnym cyklem. W monoterapii mediana czasu wystąpienia pierwszego płynnego stolca przypada na 5. dzień po infuzji irynotekanu.⁴

Zwiększone ryzyko biegunki występuje w następujących grupach pacjentów:

• Po wcześniejszej radioterapii jamy brzusznej i/lub miednicy
• U pacjentów ze zwiększoną wyjściową leukocytozą
• U pacjentów o stanie sprawności ≥2
• U kobiet

Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie życia, szczególnie gdy współistnieje z neutropenią.⁵

Postępowanie w przypadku biegunki

Natychmiast po wystąpieniu pierwszego płynnego stolca pacjent powinien:

1. Rozpocząć przyjmowanie dużych ilości napojów zawierających elektrolity
2. Zastosować odpowiednią terapię przeciwbiegunkową przepisaną przez oddział, na którym podano irynotekan
3. Poinformować lekarza lub oddział podający irynotekan o wystąpieniu biegunki

Pacjenci powinni zaopatrzyć się w przepisane leki przeciwbiegunkowe przed opuszczeniem szpitala, aby móc rozpocząć leczenie biegunki natychmiast po jej wystąpieniu.⁶

Zalecany schemat leczenia przeciwbiegunkowego obejmuje:

• Loperamid w dużych dawkach: dawka początkowa 4 mg, następnie 2 mg co 2 godziny
• Terapię należy kontynuować przez 12 godzin od wystąpienia ostatniego płynnego stolca
• Nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż przez 48 kolejnych godzin (ryzyko porażennej niedrożności jelit)
• Nie należy skracać leczenia poniżej 12 godzin

W przypadku biegunki z współistniejącą ciężką neutropenią (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) należy dodatkowo zastosować profilaktycznie antybiotyk o szerokim spektrum działania.⁷

Wskazania do hospitalizacji w przypadku biegunki

Hospitalizacja jest wymagana w następujących przypadkach:

• Biegunka z towarzyszącą gorączką
• Ciężka biegunka wymagająca dożylnego nawadniania
• Biegunka utrzymująca się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami loperamidu

Nie należy stosować loperamidu profilaktycznie, nawet u pacjentów z biegunką w poprzednich cyklach leczenia. U pacjentów z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki irynotekanu w kolejnych cyklach.⁸

Monitorowanie hematologiczne

Cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi jest zalecane podczas leczenia produktem Irinotecan Kabi. Pacjenci powinni być poinformowani o ryzyku neutropenii i znaczeniu występowania gorączki.⁹

Zwiększone ryzyko neutropenii występuje u:

• Pacjentów, którzy wcześniej przeszli radioterapię miednicy i/lub jamy brzusznej
• Pacjentów z wyjściowym stężeniem bilirubiny ≥1,0 mg/dl

Gorączka neutropeniczna (temperatura >38°C i liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) wymaga natychmiastowej hospitalizacji i dożylnego podania antybiotyków o szerokim spektrum działania.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Testy czynnościowe wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem leczenia oraz przed każdym kolejnym cyklem. W przypadku pacjentów ze stężeniem bilirubiny 1,5-3 × GGN konieczne jest cotygodniowe monitorowanie morfologii krwi ze względu na zmniejszony klirens irynotekanu i zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej.¹²

Stosowanie produktu Irinotecan Kabi jest przeciwwskazane u pacjentów ze stężeniem bilirubiny przekraczającym 3 × GGN.¹³

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UGT1A1

Pacjenci ze zmniejszoną aktywnością UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1), w tym pacjenci z zespołem Gilberta (np. homozygotyczne warianty UGT1A1*28 lub *6), są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej neutropenii i biegunki podczas leczenia irynotekanem. Ryzyko to wzrasta wraz z dawką leku.¹⁴

Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej u tych pacjentów, szczególnie przy dawkach >180 mg/m² pc. lub u osób szczególnie wrażliwych. Kolejne dawki można dostosować w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie.¹⁶

Nudności i wymioty

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przed każdym podaniem produktu Irinotecan Kabi. Pacjenci, u których wystąpiły wymioty połączone z opóźnioną biegunką, powinni zostać jak najszybciej hospitalizowani.¹⁷

Ostry zespół cholinergiczny

Ostry zespół cholinergiczny objawia się wczesną biegunką oraz innymi objawami takimi jak potliwość, skurcze brzucha, zwężenie źrenic i nadmierne wydzielanie śliny. Może wystąpić w trakcie infuzji irynotekanu lub krótko po jej zakończeniu i jest związany z hamowaniem aktywności cholinoesterazy przez związek macierzysty. W przypadku wystąpienia tego zespołu należy podać siarczan atropiny w dawce 0,25 mg podskórnie, o ile nie istnieją przeciwwskazania kliniczne.¹⁸

Częstość występowania tego zespołu zwiększa się przy stosowaniu większych dawek irynotekanu. U pacjentów z astmą należy zachować szczególną ostrożność. U pacjentów, którzy doświadczyli ostrego ciężkiego zespołu cholinergicznego, zaleca się profilaktyczne podawanie siarczanu atropiny przed kolejnymi dawkami Irinotecan Kabi.¹⁹

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas terapii irynotekanem niezbyt często obserwowano śródmiąższową chorobę płuc objawiającą się naciekami w płucach, która może prowadzić do zgonu. Czynniki ryzyka obejmują stosowanie toksycznych dla płuc produktów leczniczych, wcześniejszą radioterapię oraz czynniki stymulujące kolonie.²⁰

U pacjentów z czynnikami ryzyka należy ściśle monitorować objawy ze strony układu oddechowego przed rozpoczęciem i w trakcie terapii irynotekanem.²¹

Wynaczynienie

Chociaż irynotekan nie jest znany jako lek o silnym działaniu drażniącym, należy zachować ostrożność, aby uniknąć wynaczynienia. Miejsce infuzji powinno być monitorowane pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wynaczynienia zaleca się przepłukanie miejsca i przyłożenie lodu.²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki Irinotecan Kabi ze względu na częstsze pogorszenie funkcji biologicznych, szczególnie czynności wątroby.²³

Przewlekłe zapalne choroby jelit i/lub niedrożność jelit

Pacjentów z niedrożnością jelit nie wolno leczyć produktem Irinotecan Kabi do czasu ustąpienia niedrożności.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

Podczas leczenia irynotekanem obserwowano wzrost stężenia kreatyniny lub azotu mocznikowego w osoczu. Odnotowano również przypadki ostrej niewydolności nerek. Zdarzenia te zazwyczaj wynikały z powikłań infekcyjnych lub odwodnienia związanego z nudnościami, wymiotami lub biegunką. Rzadko obserwowano zaburzenia czynności nerek spowodowane zespołem rozpadu guza.²⁵

Radioterapia w wywiadzie

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię miednicy i/lub jamy brzusznej, mają zwiększone ryzyko mielosupresji po podaniu irynotekanu. Należy zachować szczególną ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów, którzy otrzymali obszerną radioterapię (>25% szpiku kostnego) lub radioterapię w okresie 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem.^{Zaburzenia serca}

Po zastosowaniu irynotekanu obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną chorobą serca, innymi czynnikami ryzyka chorób serca lub po wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej.²⁷

Pacjentów z czynnikami ryzyka chorób serca należy ściśle monitorować oraz podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).²⁸

Zaburzenia naczyniowe

Stosowanie irynotekanu było rzadko związane z występowaniem incydentów zakrzepowo-zatorowych (zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył i tętnic) u pacjentów z nowotworem i dodatkowymi czynnikami ryzyka.²⁹

Inne powikłania

Rzadko obserwowano przypadki niewydolności nerek, niedociśnienia lub niewydolności krążeniowej u pacjentów z epizodami odwodnienia związanymi z biegunką i/lub wymiotami albo z posocznicą.³⁰

Antykoncepcja

Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne irynotekanu:

• Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku
• Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki irynotekanu

Zaleca się, aby kobiety nie karmiły piersią podczas leczenia irynotekanem ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt.³¹

Interakcje lekowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, apalutamidu) z irynotekanem, gdyż może to znacząco wpływać na jego metabolizm.³²

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Irinotecan Kabi zawiera 45 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.³³

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku stosowania u niemowląt i małych dzieci (poniżej 2 lat), u których nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana. Dożylne podawanie produktów zawierających fruktozę może stanowić zagrożenie życia dla takich dzieci.³⁴

Przed zastosowaniem produktu u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁵