zmniejszona płodność
Zmniejszona płodność to stan, w którym para doświadcza trudności z zajściem w ciążę pomimo regularnych, niezabezpieczonych stosunków płciowych przez okres co najmniej 12 miesięcy. Jest to etap pośredni między normalną płodnością a niepłodnością, dotykający około 15-20% par w wieku reprodukcyjnym.
Przyczyny zmniejszonej płodności mogą być złożone i dotyczyć zarówno kobiet, jak i mężczyzn. U kobiet najczęstszymi czynnikami są zaburzenia owulacji, endometrioza, problemy z drożnością jajowodów oraz zaburzenia hormonalne. U mężczyzn główne przyczyny to nieprawidłowa jakość nasienia (oligozoospermia, astenozoospermia, teratozoospermia), żylaki powrózka nasiennego oraz zaburzenia hormonalne.
Diagnostyka zmniejszonej płodności obejmuje szczegółowy wywiad medyczny, badania hormonalne, ocenę nasienia (seminogram), badanie drożności jajowodów oraz diagnostykę obrazową narządów miednicy mniejszej. Wczesna identyfikacja przyczyny jest kluczowa dla skutecznego leczenia.
Leczenie zmniejszonej płodności zależy od zidentyfikowanej przyczyny i może obejmować farmakoterapię (leki indukujące owulację, suplementację hormonalną), zabiegi chirurgiczne (laparoskopię, histeroskopię) oraz techniki wspomaganego rozrodu (inseminację, zapłodnienie pozaustrojowe). Zmiana stylu życia, w tym redukcja stresu, utrzymanie prawidłowej masy ciała oraz unikanie używek, może znacząco poprawić parametry płodności.
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Eslibon 800 mg
Octan eslikarbazepiny, substancja czynna leku Eslibon (dostępnego w dawkach 200 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg), wymaga szczególnej ostrożności u kobiet w wieku rozrodczym ze względu na zwiększone ryzyko wad rozwojowych u potomstwa, które jest 2-3-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej (około 3%). Najczęściej obserwowane wady to rozszczep wargi, wady sercowo-naczyniowe oraz wady cewy nerwowej. Brak jest jednak danych dotyczących specyficznego ryzyka neurologicznego dla octanu eslikarbazepiny. Zaleca się stosowanie monoterapii w ciąży, unikanie nagłego odstawienia leku oraz stosowanie najmniejszej skutecznej dawki. Kobiety powinny być informowane o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji, gdyż octan eslikarbazepiny obniża skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, co wymaga stosowania alternatywnych metod, np. wkładki wewnątrzmacicznej lub dwóch uzupełniających się metod antykoncepcji, w tym barierowej.
doustny środek antykoncepcyjny, Eslibon, lek przeciwpadaczkowy, monoterapia, napad drgawkowy, niedobór kwasu foliowego, octan eslikarbazepiny, padaczka, prenatalne badanie przesiewowe, rozszczep wargi, suplementacja kwasu foliowego, wada cewy nerwowej, wada rozwojowa, wada rozwojowa układu sercowo-naczyniowego, wada wrodzona, witamina K1, wkładka wewnątrzmaciczna, zaburzenie krzepliwości, zaburzenie rozwoju neurologicznego, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Kefort 150 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kwasu ibandronowego, stosowanego w preparacie Kefort (150 mg, tabletki powlekane), wykazały toksyczność nerkową u psów jedynie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne u ludzi, co ogranicza kliniczne znaczenie tych obserwacji. Nie stwierdzono potencjału rakotwórczego ani mutagennego w testach genotoksyczności. Badania reprodukcyjne na szczurach i królikach nie wykazały teratogenności ani toksycznego wpływu na płód, nawet przy dawkach co najmniej 35-krotnie wyższych niż stosowane u ludzi. Jednakże, u szczurów podawanie kwasu ibandronowego doustnie w dawce ≥1 mg/kg/dobę wiązało się ze zwiększoną utratą zarodków przed implantacją, a dożylne podanie w dawkach 0,3 i 1 mg/kg/dobę powodowało zmniejszenie liczby plemników oraz obniżoną płodność u samców (1 mg/kg/dobę) i samic (1,2 mg/kg/dobę).
aktywność genetyczna, badanie przedkliniczne, bisfosfonian, dystocja, działanie teratogenne, działanie toksyczne, Kefort, kwas ibandronowy, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, test genotoksyczności, toksyczność ogólna, uszkodzenie nerki, utrata zarodka, zagnieżdżenie zarodka, zespół nerka-miednica-moczowód, zmniejszona liczba plemników, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fenta MX 100 100 mcg/h
Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa fentanylu, substancji czynnej produktu Fenta MX, obejmują szeroki zakres badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz reprodukcyjnych. Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu na płodność u samców szczurów oraz brak działania teratogennego u szczurów i królików. U samic szczurów odnotowano zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków, co wiązano z toksycznością matczyną, a nie bezpośrednim działaniem na płód. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa przy dawkach powodujących nieznaczne obniżenie masy ciała matek, co mogło wynikać z zaburzonej opieki matczynej lub bezpośredniego wpływu fentanylu na potomstwo, jednak bez zaburzeń rozwoju fizycznego czy behawioralnego. Potencjał mutagenny fentanylu był negatywny in vivo i w badaniach na bakteriach, natomiast in vitro wykazano mutagenność jedynie przy wysokich, nieklinicznych stężeniach. Długoterminowe badania na szczurach nie wykazały działania rakotwórczego.
badanie bakteryjne, badanie in vitro, badanie in vivo, chlorowodorek fentanylu, działanie onkogenne, działanie teratogenne, fentanyl, lek opioidowy, opioidowy lek przeciwbólowy, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, przeżywalność potomstwa, rozwój fizyczny, śmiertelność zarodków, system transdermalny, toksyczność matczyna, toksyczność po podaniu wielokrotnym, zachowanie potomstwa, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Submena 800 mcg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa fentanylu, substancji czynnej preparatu Submena dostępnego w dawkach 100, 200, 400 i 800 mikrogramów, nie wykazały nowych zagrożeń poza znanymi efektami typowymi dla silnych opioidów. Badania farmakologii bezpieczeństwa i toksyczności po wielokrotnym podaniu potwierdziły przewidywalny profil działania fentanylu. W modelach zwierzęcych zaobserwowano negatywny wpływ na funkcje reprodukcyjne – zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność płodów u szczurów, jednak bez dowodów na działanie teratogenne. Potencjał mutagenny oceniono różnorodnie: testy bakteryjne i in vivo na gryzoniach były negatywne, natomiast in vitro na komórkach ssaków wykazały mutagenność przy stężeniach znacznie przekraczających terapeutyczne, co klinicznie oznacza niskie ryzyko mutagenne przy standardowym stosowaniu.
badanie rakotwórczości, charakterystyka produktu leczniczego, cytrynian fentanylu, działanie mutagenne, działanie teratogenne, farmakologia bezpieczeństwa, fentanyl, potencjał genotoksyczny, potencjał mutagenny, potencjał onkogenny, potencjał rakotwórczy, silny opioid, śmiertelność płodu, test mutagenności, toksyczność wielokrotnego podania, wada rozwojowa, zmiana histopatologiczna, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Kamiren 2 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa doksazosyny obejmowały ocenę potencjału karcynogennego, mutagennego oraz wpływu na płodność. Długoterminowe badania na szczurach i myszach, z dawkami odpowiednio do 40 mg/kg mc./dobę i 120 mg/kg mc./dobę (odpowiadającymi 8- i 4-krotnej ekspozycji AUC w stosunku do maksymalnej dawki u ludzi 16 mg/dobę), nie wykazały działania rakotwórczego. Ponadto, testy mutagenności nie potwierdziły mutagennego wpływu doksazosyny ani jej metabolitów na poziomie chromosomalnym i subchromosomalnym, co jest istotne dla oceny bezpieczeństwa genetycznego leku.
bezpieczeństwo reprodukcyjne, bezpieczeństwo stosowania leku, doksazosyna, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, ekspozycja ustrojowa, łagodny rozrost gruczołu krokowego, maksymalna dawka terapeutyczna, maksymalna tolerowana dawka, modele zwierzęce, nadciśnienie tętnicze, obszar pod krzywą stężenia, potencjał karcynogenny, poziom chromosomalny, zmniejszenie płodności, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ibandronic Acid Noridem 6 mg/6 ml
Badania przedkliniczne kwasu ibandronowego wykazały, że substancja ta charakteryzuje się korzystnym profilem bezpieczeństwa przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane pojawiały się jedynie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki kliniczne, co wskazuje na niski potencjał toksyczności w warunkach terapeutycznych. Nerki zostały zidentyfikowane jako główny narząd narażony na toksyczne działanie kwasu ibandronowego, co jest zgodne z charakterystyką całej grupy bisfosfonianów. Badania genotoksyczności i kancerogenności nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego potencjału tej substancji, co potwierdza jej bezpieczeństwo na poziomie molekularnym i komórkowym.
badanie toksykologiczne, bisfosfonian, choroba kości, dystocja, działanie kancerogenne, działanie toksyczne ogólnoustrojowe, efekt teratogenny, genotoksyczność, kwas ibandronowy, mineralizacja zębów, nerka, potencjał rakotwórczy, profil bezpieczeństwa, rozwój płodowy, toksyczność dla płodu, utrata zarodka, zagnieżdżenie w macicy, zespół miedniczkowo-moczowodowy, zmniejszona liczba plemników, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Ibandronic Acid Aurovitas 150 mg
Przedkliniczne badania toksykologiczne kwasu ibandronowego wykazały toksyczność głównie w postaci uszkodzenia nerek u psów, jednak efekty te pojawiały się przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co ogranicza ich znaczenie kliniczne. Analizy genotoksyczności i potencjału rakotwórczego nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego, potwierdzając bezpieczeństwo genetyczne substancji. W badaniach reprodukcyjnych na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogenności ani bezpośredniego szkodliwego wpływu na płód, nawet przy dawkach co najmniej 35-krotnie wyższych niż terapeutyczne.
badanie przedkliniczne, bisfosfonian, dawka terapeutyczna, dystocja, działanie niepożądane, działanie teratogenne, genotoksyczność, kwas ibandronowy, nieprawidłowość rozwojowa, potencjał rakotwórczy, profil toksykologiczny, uszkodzenie nerek, utrata zarodka, wpływ na reprodukcję, zespół nerka-miednica-moczowód, zmniejszona liczba plemników, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Specjalne ostrzeżenia – Podtlenek azotu Messer
Podtlenek azotu jako skroplony gaz medyczny wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania, zwłaszcza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności płuc z hipoksemią, niewydolnością serca, podwyższonym ciśnieniem śródczaszkowym, hipowolemią oraz wstrząsem, ze względu na ryzyko pogłębienia niedotlenienia, zaburzeń hemodynamicznych i nasilenia objawów. Gaz ten przenika do jam ciała wypełnionych powietrzem, co może prowadzić do wzrostu ciśnienia w zatokach obocznych nosa, uchu środkowym oraz powiększenia istniejącej odmy opłucnowej. W anestezjologii istotne jest monitorowanie ciśnienia w mankiecie uszczelniającym rurkę intubacyjną, gdyż podtlenek azotu dyfunduje przez tworzywa sztuczne, co może skutkować uszkodzeniem dróg oddechowych. W końcowej fazie znieczulenia zaleca się wentylację czystym tlenem, aby zapobiec hipoksji dyfuzyjnej wynikającej z szybkiego wypierania tlenu z pęcherzyków płucnych.
aplazja szpiku, ciśnienie śródczaszkowe, folikulogeneza, hipoksemia, hipoksja dyfuzyjna, hipowolemia, hormon uwalniający gonadotropiny, intubacja, niedotlenienie, niewydolność serca, odma opłucnowa, parametry hemodynamiczne, pęcherzyk płucny, podtlenek azotu, rurka intubacyjna, syntaza metioniny, ucho środkowe, witamina B12, wstrząs, zaburzenia hemodynamiczne, zaburzenia szpiku kostnego, zatoki oboczne nosa, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Bioxetin 20 mg
Dane przedkliniczne dotyczące fluoksetyny, substancji czynnej Bioxetinu, wskazują na brak działania rakotwórczego i mutagennego w badaniach in vitro oraz na modelach zwierzęcych. Szczegółowe analizy toksykologiczne na młodych szczurach wykazały, że podawanie chlorowodorku fluoksetyny w dawce 30 mg/kg/dobę od 21 do 90 dnia życia powodowało nieodwracalne zmiany w układzie rozrodczym, takie jak zwyrodnienie i martwica jąder, wakuolizacja nabłonka najądrzy, zahamowanie rozwoju żeńskich narządów rozrodczych oraz zmniejszenie płodności. Opóźnienie dojrzewania płciowego obserwowano u samców już przy dawce 10 mg/kg/dobę, natomiast u samic tylko przy dawce 30 mg/kg/dobę. Dodatkowo, najwyższa dawka (30 mg/kg) indukowała zmiany w układzie kostno-mięśniowym, w tym skrócenie kości udowej oraz zwyrodnienie i martwicę mięśni szkieletowych. Stężenia fluoksetyny i jej metabolitu norfluoksetyny w osoczu zwierząt były porównywalne lub wyższe niż u dzieci, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa pediatrycznego.
badanie in vitro, badanie karcynogenności, badanie toksykologiczne, chlorowodorek fluoksetyny, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, fluoksetyna, hipospermatogeneza, maksymalna dawka tolerowana, martwica jąder, norfluoksetyna, opóźnione dojrzewanie płciowe, potencjał rakotwórczy, przyrost masy kostnej, spermatogeneza, stężenie osoczowe, teratogenność, toksyczność, transporter serotoniny, wakuolizacja nabłonka najądrzy, zmniejszona płodność, zwyrodnienie mięśni szkieletowych - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Dermovate 0,5 mg/g
Klobetazol propionian w stężeniu 0,5 mg/g, zawarty w preparacie Dermovate, wymaga szczególnej ostrożności podczas stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, ciężarnych oraz karmiących piersią. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u kobiet ciężarnych są ograniczone, a badania na zwierzętach wskazują na potencjalne ryzyko wad rozwojowych płodu przy miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. Stosowanie leku w ciąży powinno być rozważane jedynie wtedy, gdy korzyści terapeutyczne dla matki przewyższają ryzyko dla płodu, z zaleceniem stosowania minimalnej ilości leku, ograniczenia czasu terapii oraz regularnego monitorowania stanu pacjentki i rozwoju płodu. W kontekście laktacji brak jest jednoznacznych danych dotyczących przenikania klobetazolu do mleka kobiecego, dlatego stosowanie leku u kobiet karmiących piersią powinno być również ograniczone do sytuacji, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.
- Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Axyven 150 mg
Stosowanie wenlafaksyny (Axyven) u kobiet w okresie prokreacyjnym, w ciąży oraz podczas karmienia piersią wymaga szczegółowej oceny korzyści i ryzyka. Dane kliniczne są ograniczone, jednak badania przedkliniczne wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a epidemiologiczne wskazują na potencjalne ryzyko zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN) oraz zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego przy ekspozycji na SSRI/SNRI w miesiącu przed porodem. Stosowanie wenlafaksyny w trzecim trymestrze może wywołać u noworodków objawy odstawienia, takie jak drażliwość, drżenie, hipotonia, nieustający płacz oraz trudności ze ssaniem i snem, które pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych 24 godzin życia. Konieczne jest rozważenie zmniejszenia dawki lub stopniowego odstawienia leku przed porodem oraz ścisła współpraca z położnikiem i neonatologiem.
drażliwość, drżenie, działanie serotoninergiczne, hipotonia, inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny, krwotok poporodowy, nieustający płacz, O-demetylowenlafaksyna, toksyczność serotoninergiczna, wenlafaksyna, zaburzenia rytmu snu, zespół odstawienia leku, zespół odstawienia noworodka, zespół przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Wpływ na płodność, ciążę i laktację – Nicorama Fruitmint 4 mg
Lecznicza guma do żucia Nicorama Fruitmint, zawierająca 2 mg lub 4 mg nikotyny, stanowi formę nikotynowej terapii zastępczej, której stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży oraz karmiących piersią wymaga szczególnej uwagi. Pomimo braku jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa nikotyny w tych grupach, zaleca się całkowite zaprzestanie palenia i unikanie terapii nikotynowej, zwłaszcza w ciąży, ze względu na ryzyko przenikania nikotyny przez łożysko i jej negatywny wpływ na rozwój płodu (np. opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, przedwczesny poród). W sytuacjach silnego uzależnienia, gdy pacjentka nie jest w stanie rzucić palenia bez wsparcia, stosowanie Nicorama Fruitmint może być rozważone wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską w ramach nadzorowanego programu rzucania palenia. Podobne zasady dotyczą okresu laktacji, gdzie nikotyna przenika do mleka matki, a stosowanie gumy powinno być ograniczone i dostosowane do schematu minimalizującego ekspozycję niemowlęcia (np. żucie gumy bezpośrednio po karmieniu).
W odniesieniu do płodności, palenie tytoniu negatywnie wpływa na zdolność reprodukcyjną zarówno kobiet, jak i mężczyzn, a badania in vitro oraz na modelach zwierzęcych wskazują na szkodliwy wpływ nikotyny na strukturę plemników i jakość nasienia, choć brak jest jednoznacznych dowodów u ludzi. Lekarz powinien szczegółowo informować pacjentów o różnicach między szkodliwością palenia tytoniu a kontrolowanym stosowaniem nikotynowej terapii zastępczej, podkreślając, że najlepszym rozwiązaniem jest całkowite zaprzestanie palenia bez stosowania preparatów nikotynowych. W przypadku konieczności stosowania Nicorama Fruitmint u kobiet w ciąży lub karmiących, terapia powinna być ściśle monitorowana i indywidualnie dostosowana, z celem jak najszybszego odstawienia nikotyny.
ekspozycja na nikotynę, ekspozycja niemowlęcia, guma nikotynowa, jakość nasienia, laktacja, nikotynowa terapia zastępcza, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, poród martwego płodu, program rzucania palenia, przedwczesny poród, przenikanie nikotyny do mleka, przenikanie przez łożysko, układ krążenia płodu, układ oddechowy płodu, uzależnienie od nikotyny, zaprzestanie palenia, zmniejszona płodność - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Fluoksetyna EGIS 10 mg
Dane przedkliniczne fluoksetyny wskazują na brak działania rakotwórczego i mutagennego w badaniach in vitro oraz na modelach zwierzęcych. Badania reprodukcyjne na dorosłych szczurach, z dawkami 1,5, 3,9 oraz 9,7 mg/kg masy ciała, nie wykazały negatywnego wpływu na płodność, zdolność kojarzenia, rozwój ani parametry reprodukcyjne potomstwa. Natomiast u samców myszy poddanych dawce około 31 mg/kg masy ciała przez 3 miesiące zaobserwowano spadek masy jąder i hipospermatogenezę, co wiązało się z przekroczeniem maksymalnej dawki tolerowanej (MTD) i objawami toksyczności. W badaniach na młodych szczurach CD, podawanie fluoksetyny w dawce 30 mg/kg/dobę od 21 do 90 dnia życia skutkowało poważnymi efektami niepożądanymi, takimi jak nieodwracalna degeneracja i martwica jąder, wakuolizacja nabłonka najądrzy, niedojrzałość dróg rodnych u samic oraz zmniejszona płodność. Opóźnienia dojrzałości płciowej wystąpiły u samców przy dawkach 10 i 30 mg/kg/dobę oraz u samic przy dawce 30 mg/kg/dobę. Dodatkowo, obserwowano zmniejszenie długości kości udowej oraz zmiany zwyrodnieniowe i martwicze mięśni szkieletowych.
badanie in vitro, badanie toksykologiczne, chlorowodorek fluoksetyny, degeneracja jąder, dojrzałość płciowa, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, fluoksetyna, funkcja reprodukcyjna, genotoksyczność, hipospermatogeneza, maksymalna dawka tolerowana, norfluoksetyna, przenośnik serotoniny, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, SSRI, stężenie osoczowe, wakuolizacja nabłonka, zmniejszona płodność, zwyrodnienie mięśni szkieletowych - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Oxodil Combo (160 mcg + 4,5 mcg)/dawkę dostarczoną
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Oxodil Combo, zawierającego budezonid (160 mikrogramów) i formoterol fumaran dwuwodny (4,5 mikrogramów), wykazały, że toksyczność obu substancji, podawanych osobno lub w skojarzeniu, wynika głównie z nasilonego działania farmakologicznego przy wysokich dawkach. Badania na modelach zwierzęcych wskazały na potencjalne wady rozwojowe, takie jak rozszczep podniebienia i zniekształcenia układu kostnego, związane z ekspozycją na kortykosteroidy, jednak dawki te znacznie przekraczały zalecane dawki terapeutyczne u ludzi. Podobnie, formoterol wykazał negatywny wpływ na reprodukcję zwierząt, w tym zmniejszoną płodność samców szczura, mniejszą liczbę implantacji zarodków, obniżoną przeżywalność młodych oraz zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa, ale efekty te pojawiały się przy ekspozycji znacznie wyższej niż klinicznie stosowane dawki.
badanie przedkliniczne, budezonid, działanie farmakologiczne, efekt teratogenny, ekspozycja ogólnoustrojowa, formoterol fumaran dwuwodny, implantacja zarodka, kortykosteroid, model zwierzęcy, profil bezpieczeństwa, rozszczep podniebienia, toksyczność reprodukcyjna, wada rozwojowa, zmniejszona płodność, zniekształcenie układu kostnego