Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fenta MX

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fentanylu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, które obejmowały ocenę farmakologiczną, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla pacjentów przy stosowaniu terapeutycznym produktu leczniczego Fenta MX.¹

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono standardowe badania wpływu fentanylu na reprodukcję i rozwój. W tych badaniach fentanyl podawano pozajelitowo różnym gatunkom zwierząt laboratoryjnych. U samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność, co wskazuje na brak toksycznego działania fentanylu na męski układ rozrodczy.²

W przypadku samic szczurów, niektóre badania wykazały negatywne efekty w postaci zmniejszonej płodności oraz zwiększonej śmiertelności zarodków. Istotne jest jednak podkreślenie, że działanie na zarodki nie wynikało z bezpośredniego wpływu fentanylu na rozwijający się płód, lecz było konsekwencją toksyczności matczynej.³

Teratogenność

Badania teratogenności przeprowadzone na dwóch gatunkach zwierząt – szczurach i królikach – nie wykazały działania teratogennego fentanylu. Oznacza to, że substancja nie powodowała wrodzonych wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt.⁴

Rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego zaobserwowano znamienne zmniejszenie przeżywalności potomstwa po zastosowaniu dawek fentanylu, które powodowały nieznaczne zmniejszenie masy ciała matek. Efekt ten mógł wynikać z dwóch mechanizmów:

• Zmienionej opieki matczynej – występującej w następstwie działania fentanylu na samice
• Bezpośredniego wpływu fentanylu na organizm potomstwa

Pomimo obserwowanego wpływu na przeżywalność, nie stwierdzono zaburzeń rozwoju fizycznego ani zmian w zachowaniu potomstwa.⁵

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego fentanylu dostarczyła następujących wyników:

• W badaniach in vivo na gryzoniach – brak działania mutagennego
• W badaniach na bakteriach – brak działania mutagennego
• W badaniach in vitro na hodowlach komórkowych ssaków – indukcja działania mutagennego przy dużych stężeniach

Istotne jest podkreślenie, że działanie mutagenne w hodowlach komórkowych ssaków obserwowano wyłącznie przy zastosowaniu wysokich stężeń fentanylu, znacznie przekraczających dawki stosowane terapeutycznie. Zjawisko to jest charakterystyczne również dla innych opioidowych leków przeciwbólowych. Z tego względu ryzyko działania mutagennego w warunkach klinicznych, przy stosowaniu dawek terapeutycznych, jest oceniane jako mało prawdopodobne.⁶

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego przeprowadzono długoterminowe badanie na szczurach rasy Sprague Dawley. Badanie trwało dwa lata i polegało na codziennym podskórnym wstrzykiwaniu chlorowodorku fentanylu. Wyniki tego badania nie wykazały żadnego działania onkogennego, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego fentanylu w warunkach badania.⁷

Ocena ogólna profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Kompleksowa analiza danych przedklinicznych dotyczących fentanylu, substancji czynnej produktu Fenta MX, wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty niepożądane w badaniach przedklinicznych występowały głównie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, lub były związane z mechanizmem działania charakterystycznym dla leków opioidowych.⁸

Dane przedkliniczne są zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w praktyce klinicznej i stanowią ważny element całościowej oceny bezpieczeństwa systemu transdermalnego Fenta MX, dostępnego w dawkach 25, 50, 75 i 100 mikrogramów/godzinę.⁹