Właściwości farmakokinetyczne fentanylu

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych fentanylu zawartego w systemie transdermalnym Fenta MX, obejmujący dane dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji, a także informacje na temat różnic farmakokinetycznych w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

System transdermalny Fenta MX charakteryzuje się stałym uwalnianiem fentanylu do krążenia ogólnego przez pełny okres 72 godzin. Po aplikacji plastra na skórę, fentanyl akumuluje się w zewnętrznych warstwach skóry, skąd następnie przedostaje się do krążenia ogólnego. Proces ten odbywa się dzięki gradientowi stężeń między plastrem a skórą, a względnie stała szybkość uwalniania jest warunkowana przez matrycę polimerową oraz mechanizm dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Średnia biodostępność fentanylu po zastosowaniu plastra przezskórnego wynosi aż 92%.²

Dynamika zmian stężenia fentanylu w surowicy po aplikacji systemu transdermalnego wykazuje charakterystyczny profil. Po pierwszej aplikacji plastra Fenta MX stężenie fentanylu w surowicy stopniowo się zwiększa, osiągając względną stabilizację po 12-24 godzinach, a następnie pozostaje na tym poziomie przez pozostałą część 72-godzinnego okresu stosowania. Stan stacjonarny stężenia w surowicy osiągany jest pod koniec drugiego 72-godzinnego okresu aplikacji i utrzymuje się na tym poziomie podczas kolejnych aplikacji systemów transdermalnych tej samej wielkości.³

Ze względu na zjawisko kumulacji, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są około 40% większe niż po jednorazowej aplikacji plastra. Należy podkreślić, że obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą stężenia fentanylu w osoczu, co wynika z indywidualnych różnic w przepuszczalności skóry i procesach wydalania fentanylu z organizmu.⁴

Warto również zaznaczyć, że odstępstwa od zalecanego 72-godzinnego schematu aplikacji mogą mieć wpływ na stężenia fentanylu w surowicy. Model farmakokinetyczny wskazuje, że zastosowanie nowego plastra po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach może zwiększyć stężenie fentanylu w surowicy o 14% (zakres 0-26%).⁵

Czynnikiem istotnie wpływającym na wchłanianie fentanylu jest temperatura skóry. Jej podwyższenie może zwiększyć przezskórne wchłanianie fentanylu. Badania wykazały, że zwiększenie temperatury skóry przez przyłożenie poduszki elektrycznej o małej mocy w miejscu aplikacji plastra przez pierwsze 10 godzin pojedynczej aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu 2,2-krotnie, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁶

Dystrybucja

Po dostaniu się do krążenia, fentanyl ulega szybkiej dystrybucji do różnych tkanek i narządów, co potwierdza jego duża objętość dystrybucji wynosząca 3-10 l/kg po podaniu dożylnym. Fentanyl wykazuje tendencję do kumulacji w mięśniach szkieletowych oraz tkance tłuszczowej, skąd jest następnie wolno uwalniany do krwi.⁷

Fentanyl charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą nowotworową leczonych fentanylem w plastrach transdermalnych, średni stopień wiązania z białkami osocza wynosił 95% (zakres 77-100%).⁸

Fentanyl z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, co warunkuje jego działanie analgetyczne na poziomie ośrodkowego układu nerwowego. Substancja przenika również przez barierę łożyskową i do mleka, co ma istotne znaczenie kliniczne u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Metabolizm

Fentanyl jest substancją czynną o dużym klirensie, podlegającą szybkiemu i znaczącemu metabolizmowi, głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity fentanylu, jest nieaktywny farmakologicznie.¹⁰

Warto podkreślić, że badania z wykorzystaniem ludzkich keratynocytów oraz badania kliniczne wskazują, że skóra praktycznie nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie. Potwierdzają to dane wskazujące, że za 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny odpowiada niezmieniony fentanyl, który pojawia się w krążeniu ustrojowym.¹¹

Wydalanie

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego, średni okres półtrwania fentanylu w fazie eliminacji wynosi od 20 do 27 godzin. Jest to wartość 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z ciągłego wchłaniania fentanylu z depozytu skórnego nawet po usunięciu plastra.¹²

Średni całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym w badaniach klinicznych mieścił się zazwyczaj w zakresie od 34 do 66 l/godzinę. Podczas 72-godzinnego podawania dożylnego fentanylu około 75% dawki jest wydalane z moczem, a około 9% z kałem. Fentanyl wydalany jest głównie w postaci metabolitów, natomiast mniej niż 10% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej.¹³

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka fentanylu podawanego transdermalnie wykazuje liniowość. Stężenia fentanylu w surowicy są proporcjonalne do wielkości plastrów Fenta MX. Co istotne, farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie ulega zmianie podczas wielokrotnej aplikacji plastrów.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W ocenie zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych fentanylu należy uwzględnić znaczną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do stężeń fentanylu, działania terapeutycznego i działań niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest uzależnione od nasilenia bólu oraz od wcześniejszego stosowania opioidów.¹⁵

Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz ze wzrostem tolerancji na opioidy. Z tego powodu nie można precyzyjnie określić uniwersalnego zakresu optymalnych stężeń fentanylu. Dostosowanie indywidualnej dawki fentanylu musi opierać się na odpowiedzi pacjenta oraz poziomie jego tolerancji na lek. Istotnym aspektem praktycznym jest uwzględnienie opóźnienia od 12 do 24 godzin po aplikacji pierwszego plastra lub po zwiększeniu dawki.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane z badań dotyczących dożylnego podawania fentanylu wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne mogą ulegać istotnym zmianom. Klirens fentanylu może być zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony. Konsekwencją tych zmian jest często większa wrażliwość na działanie fentanylu w porównaniu z pacjentami młodszymi.¹⁷

W badaniu z zastosowaniem fentanylu w systemach transdermalnych, farmakokinetyka u zdrowych osób w podeszłym wieku nie różniła się znacząco od parametrów u osób młodszych, jednakże zaobserwowano pewne różnice. Maksymalne stężenia fentanylu w surowicy były mniejsze, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin. Z tego powodu, pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności rozważyć zmniejszenie dawki.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu ocenia się jako ograniczony, co wynika z faktu, że wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% całkowitej eliminacji leku, a ponadto nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów wydalanych przez nerki.¹⁹

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania systemu transdermalnego Fenta MX.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy szczególnie uważnie monitorować objawy potencjalnej toksyczności fentanylu, co w razie konieczności powinno skutkować odpowiednim zmniejszeniem dawki produktu Fenta MX.²¹

Dane uzyskane od osób z marskością wątroby oraz dane z symulacji dla osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu, leczonych transdermalnym fentanylem, wskazują na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych. Zaobserwowano możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²²

Wyniki symulacji wskazują, że wartość AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha (8 punktów) może być około 1,36-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; 5,5 punktu). U pacjentów z najcięższymi zaburzeniami, czyli z chorobą wątroby stopnia C (12 punktów wg Childa-Pugha), obserwuje się wyraźną kumulację stężenia fentanylu przy każdej kolejnej aplikacji plastra, co prowadzi do wartości AUC w stanie stacjonarnym około 3,72-krotnie większych niż u osób z prawidłową czynnością wątroby.²³

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne fentanylu badano u ponad 250 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów z fentanylem w dawkach od 12,5 do 300 μg/h. Wyniki wskazują na istotne różnice w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych.²⁴

Dostosowana do masy ciała wartość klirensu fentanylu (l/godzinę/kg mc.) wykazuje zależność wiekową:

• U dzieci w wieku 2-5 lat jest większa o 82% niż u dzieci 11-16 lat
• U dzieci w wieku 6-10 lat jest większa o 25% niż u dzieci 11-16 lat
• U dzieci w wieku 11-16 lat wartość klirensu jest prawdopodobnie taka sama jak u osób dorosłych

Powyższe obserwacje zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dotyczących dawkowania fentanylu w systemach transdermalnych u dzieci i młodzieży.²⁵