mutacja inaktywująca
Mutacja inaktywująca to rodzaj zmiany genetycznej, która prowadzi do całkowitej utraty lub znacznego obniżenia funkcji kodowanego przez zmutowany gen białka. Ten typ mutacji ma szczególne znaczenie w patogenezie wielu chorób, zwłaszcza nowotworów, gdzie inaktywacja genów supresorowych (np. TP53, RB1, BRCA1/2) przyczynia się do niekontrolowanego wzrostu komórek.
Mechanizmy prowadzące do mutacji inaktywujących obejmują mutacje nonsensowne (tworzące przedwczesny kodon stop), mutacje zmiany ramki odczytu (frameshift), duże delecje, insercje zaburzające funkcję genu oraz zmiany w regionach odpowiedzialnych za składanie RNA. Skutkiem tych zmian jest zwykle produkcja skróconego, niestabilnego lub nieprawidłowo sfałdowanego białka, które nie może pełnić swojej biologicznej funkcji.
W diagnostyce molekularnej identyfikacja mutacji inaktywujących ma istotne znaczenie prognostyczne i predykcyjne, szczególnie w onkologii precyzyjnej. Wykrycie takich mutacji może decydować o wyborze odpowiedniej terapii, zwłaszcza w przypadkach, gdy dostępne są leki ukierunkowane molekularnie lub strategie terapeutyczne oparte na koncepcji syntetycznej letalności, jak inhibitory PARP stosowane u pacjentów z inaktywującymi mutacjami BRCA.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (men 1) – Patofizjologia i mechanizm
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (MEN 1) jest dziedzicznym zespołem nowotworowym spowodowanym inaktywującymi mutacjami germinalnymi w genie supresorowym MEN1 na chromosomie 11q13, kodującym białko menina. Mutacje te, głównie zmiany ramki odczytu (42%), nonsensowne (14%) i splicingowe (10,5%), prowadzą do utraty funkcji meniny, co zgodnie z modelem dwóch uderzeń Knudsona skutkuje rozwojem guzów endokrynnych. Menina reguluje transkrypcję genów, cykl komórkowy, naprawę DNA oraz modyfikacje epigenetyczne, oddziałując m.in. na szlaki Wnt/β-katenina, TGF-β/BMP i Hedgehog. Utrata jej funkcji powoduje niekontrolowaną proliferację komórek. W 80-90% przypadków klinicznych MEN 1 wykrywa się mutacje w genie MEN1, natomiast u 10-20% pacjentów z fenotypem MEN 1 mutacje te nie są identyfikowane, co sugeruje udział innych genów, np. CDKN1B (MEN4). Ostatnie badania wskazują na nadmierną aktywację enzymu DHODH w komórkach z mutacją MEN1, co otwiera perspektywy terapeutyczne z wykorzystaniem leflunomidu.
biomarker diagnostyczny, duża delecja, dziedziczny zespół nowotworowy, gen MEN1, gruczolak przytarczyc, guz neuroendokrynny trzustki, leflunomid, menina, metylacja histonów, modyfikacja chromatyny, mutacja de novo, mutacja frameshift, mutacja inaktywująca, mutacja miejsca splicingowego, mutacja nonsensowna, mutacje germinalne, pierwotna nadczynność przytarczyc, szlak Wnt/β-katenina, terapia celowana, utrata heterozygotyczności, wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1, zaburzenie autoimmunologiczne, zespół Wermera