mutacja frameshift
Mutacja frameshift (przesunięcie ramki odczytu) to rodzaj mutacji genetycznej polegającej na insercji lub delecji liczby nukleotydów, która nie jest podzielna przez trzy. Ponieważ kod genetyczny odczytywany jest jako triplety nukleotydów (kodony), taka zmiana powoduje przesunięcie ramki odczytu wszystkich następujących po mutacji kodonów.
Konsekwencje mutacji frameshift są zwykle poważne, gdyż prowadzą do całkowitej zmiany sekwencji aminokwasów w syntetyzowanym białku, począwszy od miejsca mutacji. Często skutkuje to przedwczesnym pojawieniem się kodonu stop, co prowadzi do powstania skróconego, niefunkcjonalnego białka. W przeciwieństwie do mutacji punktowych, które mogą zmieniać tylko pojedyncze aminokwasy, mutacje frameshift zwykle całkowicie zaburzają funkcję białka.
Mutacje typu frameshift są przyczyną wielu chorób genetycznych, w tym zespołu Taya-Sachsa, dystrofii mięśniowej Duchenne’a czy mukowiscydozy. W diagnostyce molekularnej ich wykrywanie jest istotne dla określenia podłoża genetycznego chorób oraz planowania terapii genowej. Nowoczesne techniki sekwencjonowania DNA, takie jak NGS (Next Generation Sequencing), umożliwiają precyzyjne identyfikowanie tego typu mutacji.
Powiązane wpisy
- Leksykon chorób i schorzeń
Zespół angelmana – Patofizjologia i mechanizm
Zespół Angelmana (AS) jest rzadkim zaburzeniem neurorozwojowym wynikającym z utraty funkcji matczynego allelu genu UBE3A na chromosomie 15q11-q13, co prowadzi do braku ekspresji ligazy ubikwitynowej E3A (E6-AP) w neuronach. Główne mechanizmy genetyczne obejmują delecje 5-7 Mb regionu 15q11-q13 (70-75% przypadków), mutacje punktowe w UBE3A (10-20%), defekty centrum imprintingu (2-5%) oraz disomię jednorodzicielską ojcowską (3-7%). Fenotyp kliniczny obejmuje ciężkie upośledzenie umysłowe, ataksję, napady padaczkowe, brak mowy oraz charakterystyczne cechy behawioralne, takie jak łatwo prowokowany uśmiech. Delecje są związane z najcięższym przebiegiem, w tym mikrocefalią i hipopigmentacją, natomiast disomia i defekty imprintingu wykazują łagodniejszy fenotyp. UBE3A koduje ligazę ubikwitynową E3A, kluczową dla proteasomalnej degradacji białek synaptycznych, w tym Arc, co wpływa na plastyczność synaptyczną i funkcje poznawcze. Modele mysie wykazały deficyty w LTP hipokampa, ataksję i napady padaczkowe, potwierdzając rolę UBE3A w rozwoju i funkcjonowaniu OUN.
ataksja, autofagia, BDNF, biodostępność, centrum imprintingu, defekt imprintingu, degradacja proteasomalna, delecja chromosomowa, disomia jednorodzicielska, hipopigmentacja, imprinting genomowy, istota czarna, kolec dendrytyczny, komórka nerwowa, mikrocefalia, mutacja frameshift, napad padaczkowy, neuron dopaminergiczny, oligonukleotyd antysensowy, ośrodkowy układ nerwowy, plastyczność synaptyczna, receptor AMPA, synapsa, szlak ubikwityna-proteasom, terapia genowa, upośledzenie umysłowe, zaburzenie neurorozwojowe, zaburzenie ze spektrum autyzmu, zespół Angelmana - Leksykon chorób i schorzeń
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (men 1) – Patofizjologia i mechanizm
Wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1 (MEN 1) jest dziedzicznym zespołem nowotworowym spowodowanym inaktywującymi mutacjami germinalnymi w genie supresorowym MEN1 na chromosomie 11q13, kodującym białko menina. Mutacje te, głównie zmiany ramki odczytu (42%), nonsensowne (14%) i splicingowe (10,5%), prowadzą do utraty funkcji meniny, co zgodnie z modelem dwóch uderzeń Knudsona skutkuje rozwojem guzów endokrynnych. Menina reguluje transkrypcję genów, cykl komórkowy, naprawę DNA oraz modyfikacje epigenetyczne, oddziałując m.in. na szlaki Wnt/β-katenina, TGF-β/BMP i Hedgehog. Utrata jej funkcji powoduje niekontrolowaną proliferację komórek. W 80-90% przypadków klinicznych MEN 1 wykrywa się mutacje w genie MEN1, natomiast u 10-20% pacjentów z fenotypem MEN 1 mutacje te nie są identyfikowane, co sugeruje udział innych genów, np. CDKN1B (MEN4). Ostatnie badania wskazują na nadmierną aktywację enzymu DHODH w komórkach z mutacją MEN1, co otwiera perspektywy terapeutyczne z wykorzystaniem leflunomidu.
biomarker diagnostyczny, duża delecja, dziedziczny zespół nowotworowy, gen MEN1, gruczolak przytarczyc, guz neuroendokrynny trzustki, leflunomid, menina, metylacja histonów, modyfikacja chromatyny, mutacja de novo, mutacja frameshift, mutacja inaktywująca, mutacja miejsca splicingowego, mutacja nonsensowna, mutacje germinalne, pierwotna nadczynność przytarczyc, szlak Wnt/β-katenina, terapia celowana, utrata heterozygotyczności, wieloogniskowa neoplazja endokrynna typu 1, zaburzenie autoimmunologiczne, zespół Wermera