genotoksyczność przezłożyskowa
Genotoksyczność przezłożyskowa odnosi się do zjawiska, w którym substancje genotoksyczne (uszkadzające DNA) przenikają przez łożysko i wywierają szkodliwy wpływ na rozwijający się płód. Jest to szczególnie istotny mechanizm teratogenny, gdyż uszkodzenia materiału genetycznego w okresie rozwoju prenatalnego mogą prowadzić do wad wrodzonych, zaburzeń rozwojowych, a nawet zwiększać ryzyko nowotworów w późniejszym życiu.
Bariera łożyskowa, wbrew wcześniejszym przekonaniom, nie stanowi całkowitej ochrony przed czynnikami genotoksycznymi. Wiele ksenobiotyków, w tym niektóre leki, związki chemiczne z grupy WWA (wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne), metale ciężkie czy też promieniowanie jonizujące, może przenikać przez łożysko i powodować uszkodzenia DNA w komórkach płodu. Szczególnie wrażliwy na te uszkodzenia jest układ nerwowy płodu ze względu na intensywne procesy podziałów komórkowych.
Mechanizmy genotoksyczności przezłożyskowej obejmują bezpośrednie uszkodzenia DNA (tworzenie adduktów, pęknięcia nici), stres oksydacyjny oraz zaburzenia epigenetyczne. Badania eksperymentalne i epidemiologiczne wskazują, że narażenie na czynniki genotoksyczne w okresie prenatalnym może prowadzić do długotrwałych konsekwencji zdrowotnych, które mogą ujawnić się dopiero w późniejszych etapach życia, zgodnie z koncepcją programowania płodowego (developmental origins of health and disease, DOHaD).
Powiązane wpisy
- Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Retrovir 250 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa zydowudyny, substancji czynnej leku Retrovir (250 mg, kapsułki twarde), wykazały zróżnicowany profil mutagenności i genotoksyczności. Test Amesa nie potwierdził działania mutagennego, natomiast badania na komórkach chłoniaka myszy wykazały słabe działanie mutagenne, a test transformacji komórek in vitro dał wyniki pozytywne. W badaniach na limfocytach ludzkich in vitro oraz w testach jąderkowych u myszy i szczurów in vivo stwierdzono uszkodzenia chromosomów, choć badania cytogenetyczne u szczurów nie potwierdziły tych uszkodzeń. U pacjentów z AIDS leczonych Retrovirem zaobserwowano zwiększoną częstość pęknięć chromosomów. Ponadto wykazano włączanie zydowudyny do DNA leukocytów u dorosłych pacjentów, kobiet ciężarnych oraz noworodków, co potwierdza ekspozycję przezłożyskową. Badania na małpach wykazały, że terapia skojarzona zydowudyny i lamiwudyny powoduje większą liczbę skróceń telomerów w narządach płodu niż sama zydowudyna, choć kliniczne znaczenie tych wyników pozostaje nieznane.
badanie cytogenetyczne, chłoniak myszy, dawkowanie w ciąży, DNA leukocytów, działanie karcinogenne przezłożyskowe, genotoksyczność przezłożyskowa, karcinogen przezłożyskowy, lamiwudyna, limfocyty krwi obwodowej, limfocyty ludzkie, mutagenność, nowotwór nabłonkowy pochwy, pęknięcie chromosomu, potencjał rakotwórczy, skrócenie telomerów, test Amesa, test jąderkowy, transmisja wertykalna wirusa, układ rozrodczy żeński, zakażenie HIV u dzieci, zakażenie HIV-1, zydowudyna - Leksykon substancji czynnych
Zydowudyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zydowudyna, stosowana w terapii zakażeń HIV-1, wykazuje brak mutagenności w testach bakteryjnych (test Amesa), jednak w badaniach in vitro na komórkach ssaków oraz in vivo u myszy i szczurów stwierdzono uszkodzenia chromosomów i działanie genotoksyczne, w tym w testach mikrojądrowych i jąderkowych. Substancja ta jest inkorporowana do DNA leukocytów dorosłych pacjentów oraz noworodków, co potwierdzono także w badaniach przezłożyskowych u małp, gdzie skojarzenie zydowudyny z lamiwudyną powodowało większą liczbę skróceń telomerów w DNA płodów. W badaniach rakotwórczości u gryzoni wykazano powstawanie nowotworów nabłonkowych pochwy po długotrwałej ekspozycji na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny, natomiast inne nowotwory nie były związane z jej działaniem. Przezłożyskowe badania u myszy wskazały na zwiększoną częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego przy dawce 420 mg/kg mc., jednak kliniczne znaczenie tych wyników pozostaje nieznane.
analog nukleozydu, badanie cytogenetyczne, badanie rakotwórczości, DNA leukocytów, genotoksyczność, genotoksyczność przezłożyskowa, lamiwudyna, leukopenia, limfocyt krwi obwodowej, limfocyt ludzki, mutagenność, neutropenia, niedokrwistość, nowotwór nabłonkowy pochwy, organogeneza, rakotwórczość, rakotwórczość przezłożyskowa, skrócenie telomerów, test Amesa, test chłoniaka mysiego, test jąderkowy, test mikrojądrowy, wada wrodzona, zakażenie HIV-1, zydowudyna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Retrovir 100 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa zydowudyny (Retrovir) wykazały zróżnicowany potencjał mutagenny i genotoksyczny. Test Amesa nie potwierdził mutagenności, jednak badania na komórkach chłoniaka myszy oraz transformacji komórek in vitro wykazały słabe działanie mutagenne. Uszkodzenia chromosomalne stwierdzono w limfocytach ludzkich in vitro oraz w teście jąderkowym u myszy i szczurów po wielokrotnym podawaniu doustnym, choć badania cytogenetyczne szczurów in vivo nie potwierdziły tych uszkodzeń. U pacjentów z AIDS obserwowano zwiększoną liczbę pęknięć chromosomów. Zydowudyna włączana jest do DNA leukocytów dorosłych oraz noworodków, co potwierdzono także u kobiet ciężarnych leczonych zydowudyną. Badania na małpach wykazały większą integrację analogów nukleozydów do DNA płodów oraz skrócenie telomerów przy skojarzeniu zydowudyny z lamiwudyną, jednak kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone.
badanie cytogenetyczne, badanie przedkliniczne, chłoniak myszy, działanie genotoksyczne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, genotoksyczność przezłożyskowa, karcinogen przezłożyskowy, lamiwudyna, limfocyt krwi obwodowej, limfocyt ludzki, nowotwór nabłonkowy pochwy, nowotwór płuc, nowotwór wątroby, pęknięcie chromosomu, Retrovir, skrócenie telomeru, test Amesa, test jąderkowy, transmisja wertykalna, układ rozrodczy żeński, uszkodzenie chromosomalne, włączanie do DNA, zakażenie HIV, zakażenie HIV-1, zydowudyna - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Lamivudine + Zidovudine Accord 150 mg + 300 mg
Badania przedkliniczne produktu leczniczego Lamivudine + Zidovudine Accord (150 mg + 300 mg) wykazały istotne zaburzenia hematologiczne, takie jak niedokrwistość, neutropenia i leukopenia, które należy uwzględnić podczas terapii skojarzonej. Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują mutagenności w standardowych testach bakteryjnych, jednak zydowudyna wykazuje genotoksyczność in vivo, potwierdzoną testem mikrojądrowym u myszy oraz zwiększoną liczbą uszkodzeń chromosomów u pacjentów z AIDS. Zydowudyna jest inkorporowana do DNA leukocytów u dorosłych i noworodków, a badania przezłożyskowe u małp wskazują na wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA płodów oraz skrócenie telomerów, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone.
analog nukleozydu, działanie genotoksyczne, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, genotoksyczność przezłożyskowa, lamiwudyna i zydowudyna, leukopenia, Narodowy Instytut Raka, neutropenia, niedokrwistość, nowotwór nabłonkowy pochwy, organogeneza, rakotwórczość przezłożyskowa, replikacja DNA komórkowego, skrócenie telomeru, test mikrojądrowy, transmisja wertykalna, uszkodzenie chromosomu, wada wrodzona, zakażenie HIV-1, zespół nabytego niedoboru odporności - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Retrovir 50 mg/5 ml
Badania przedkliniczne dotyczące mutagenności zydowudyny wykazały zróżnicowane wyniki w zależności od modelu i metody badawczej. Test Amesa nie potwierdził działania mutagennego, natomiast badania in vitro na komórkach chłoniaka myszy oraz transformacji komórkowej wykazały słabe lub pozytywne działanie mutagenne. W badaniach na limfocytach ludzkich in vitro oraz w testach jąderkowych u myszy i szczurów stwierdzono uszkodzenia chromosomowe, choć badania cytogenetyczne na szczurach in vivo nie potwierdziły tych uszkodzeń. U pacjentów z AIDS (n=11) leczonych Retrovirem zaobserwowano zwiększoną częstość pęknięć chromosomów. Zydowudyna inkorporuje się do DNA leukocytów dorosłych pacjentów oraz noworodków (w tym u kobiet ciężarnych), co potwierdzono także w modelach małpich, gdzie ekspozycja na kombinację zydowudyny i lamiwudyny prowadziła do większej inkorporacji analogów nukleozydów i skróceń telomerów w tkankach płodu, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone.
analog nukleozydu, badanie cytogenetyczne, badanie kliniczne, chłoniak myszy, genotoksyczność przezłożyskowa, lamiwudyna, leukocyt, limfocyty krwi obwodowej, maksymalna tolerowana dawka, mutagenność, nowotwór nabłonkowy pochwy, nowotwór płuc, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, rakotwórczość przezłożyskowa, skrócenie telomerów, test Amesa, test jąderkowy, transformacja komórkowa, transmisja wertykalna, uszkodzenie chromosomowe, włączanie do DNA, zakażenie HIV-1, zydowudyna