Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zydowudyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania zydowudyny

Substancja czynna zydowudyna, stosowana w leczeniu zakażeń HIV-1, została szeroko przebadana w testach przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnej mutagenności, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję tej substancji.¹

Działanie mutagenne i genotoksyczne

Zydowudyna nie wykazuje działania mutagennego w testach bakteryjnych, jednak podobnie jak inne analogi nukleozydów, wykazuje aktywność hamującą replikację DNA komórkowego w badaniach in vitro na komórkach ssaków, np. w teście chłoniaka mysiego.² W teście Amesa nie wykazano mutagenności zydowudyny, natomiast słabe działanie mutagenne obserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Również badanie transformacji komórek in vitro dało pozytywne wyniki.³

W badaniach in vivo, po wielokrotnym podawaniu doustnym, zydowudyna wykazała uszkadzający wpływ na chromosomy w teście mikrojądrowym u myszy. Badania na limfocytach ludzkich in vitro oraz teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie wykazały uszkodzenia chromosomów.^{4 5} Limfocyty krwi obwodowej u pacjentów z AIDS otrzymujących zydowudynę wykazują zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów. Badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo.^{6 7}

Włączanie zydowudyny do DNA

Istotnym odkryciem było wykazanie, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących ten lek w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa z matki na dziecko. Zydowudyna była także włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych tym lekiem.⁸

Przeprowadzono badanie przezłożyskowej genotoksyczności u małp, porównujące samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny, przy ekspozycji odpowiadającej tej występującej u ludzi. Wyniki wykazały, że w płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu oraz większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego zydowudyny podawanej doustnie myszom i szczurom wykazały występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzone następnie wewnątrzpochwowe badania rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny, niezależnie od płci i gatunku.¹⁰

Badania przezłożyskowego działania rakotwórczego

Przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy:

• W pierwszym badaniu, przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych, zydowudyna była podawana ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży. W okresie roku po porodzie występowała zwiększona częstość nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała).
• W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10 dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg/kg masy ciała przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które były obserwowane z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.

¹¹

Wyniki pierwszego badania wskazują na hipotetyczne ryzyko rakotwórczości, jednak należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane, a dane wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.^{12 13}

Wpływ na reprodukcję

Zydowudyna podawana szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek powodowała zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych. Wpływ zydowudyny na reprodukcję był widoczny zarówno u szczurów, jak i u królików, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej.¹⁴

Skutki kliniczne stosowania

Klinicznie znaczącymi skutkami skojarzonego podawania zydowudyny z lamiwudyną były: niedokrwistość, neutropenia i leukopenia. Te działania niepożądane są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej i wymagają monitorowania podczas leczenia.¹⁵

Podsumowanie badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne zydowudyny dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji, wskazując jednocześnie na jej akceptowalny profil bezpieczeństwa w kontekście korzyści klinicznych. Kluczowe obserwacje obejmują potencjalne działanie genotoksyczne, włączanie zydowudyny do DNA komórkowego, potencjał rakotwórczy w określonych warunkach oraz możliwy wpływ na rozwój płodu przy stosowaniu dawek toksycznych. Mimo tych obserwacji, korzyści kliniczne wynikające ze stosowania zydowudyny, szczególnie w zakresie zapobiegania transmisji HIV z matki na dziecko, przeważają nad potencjalnymi ryzykami zidentyfikowanymi w badaniach przedklinicznych.¹⁶