Właściwości farmakokinetyczne
Zydowudyna

Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny

Zydowudyna to lek przeciwretrowirusowy, stosowany w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych tej substancji, obejmujące procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, a także specyfikę farmakokinetyki w różnych grupach pacjentów.^{1 2 3}

Wchłanianie

Zydowudyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów mieści się w zakresie 60-70% dla wszystkich badanych dawek.^{1 2 3}

W badaniach biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki produktu zawierającego zydowudynę (300 mg) zdrowym ochotnikom wykazano następujące parametry farmakokinetyczne:^{1 2}

• Średnia (CV) wartość Cmax zydowudyny: 2,0 µg/ml (40%)
• Średnia wartość AUC zydowudyny: 2,4 µg·h/ml (29%)
• Średnia wartość tmax zydowudyny: 0,50 (0,25-2,00) godziny

^{1 2}

W badaniach produktu Retrovir podawanego w dawce 300 mg (tabletek) dwa razy na dobę u 16 pacjentów wykazano następujące parametry w stanie stacjonarnym:³

• Średnie maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (CSSmax): 8,57 µM (54%) lub 2,29 µg/ml
• Stężenie minimalne (CSSmin): 0,08 µM (96%) lub 0,02 µg/ml
• Średnie AUCss (między dawkami podawanymi co 12 godzin): 8,39 h·µM lub 2,24 h·µg/ml

³

Wpływ pokarmu na wchłanianie zydowudyny został przebadany i wykazano, że po podaniu produktu z zydowudyną z pokarmem, wchłanianie (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo, chociaż szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była nieco mniejsza. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że zydowudyna może być podawana niezależnie od posiłków.^{1 2}

Dystrybucja

Z badań nad dożylnym podawaniem zydowudyny wynika, że średnia objętość dystrybucji wynosi 1,6 l/kg.^{1 2} Zydowudyna wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu, w zakresie od 34% do 38%.^{1 2 3} Ze względu na niewielki stopień wiązania z białkami, interakcje z innymi substancjami na drodze wypierania z miejsc wiązania są mało prawdopodobne.³

Zydowudyna przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Średni stosunek stężeń PMR/surowica po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosi około 0,5.^{1 2 3}

Badania wykazały również, że zydowudyna przenika przez łożysko. Substancja jest wykrywana zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu.³ Zydowudynę wykryto także w nasieniu i w mleku.³

Metabolizm

Głównym metabolitem zydowudyny, występującym zarówno w osoczu jak i w moczu, jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem.^{1 2 3}

Po podaniu dożylnym zydowudyny zidentyfikowano także inny metabolit – 3′-amino-3′-deoksytymidynę (AMT).^{1 2 3}

Wydalanie

W badaniach zydowudyny podawanej dożylnie wykazano następujące parametry:^{1 2 3}

• Średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej: 1,1 godziny
• Średni klirens ogólnoustrojowy: 1,6 l/h/kg (27,1 ml/min/kg)
• Klirens nerkowy: około 0,34 l/h/kg

^{1 3}

Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział w wydalaniu przez nerki przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego.^{1 2 3}

U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek stężenie zydowudyny w osoczu wzrasta.^{1 2}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

U dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia profil farmakokinetyczny zydowudyny jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych.^{1 2 3} Zydowudyna jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego u dzieci, a jej biodostępność wynosiła 60-74%, ze średnią wartością 65%.^{1 2 3}

Po doustnym podaniu zydowudyny (w postaci roztworu) dzieciom zaobserwowano następujące wartości Cssmax:^{1 2 3}

• Przy dawce 120 mg/m² powierzchni ciała: 4,45 µM (1,19 µg/ml)
• Przy dawce 180 mg/m² powierzchni ciała: 7,7 µM (2,06 µg/ml)

^{1 2 3}

Podawanie dzieciom dawki 180 mg/m² powierzchni ciała cztery razy na dobę dawało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml).^{1 2 3}

W badaniu przeprowadzonym u sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, porównywano parametry farmakokinetyczne zydowudyny przy podawaniu 120 mg/m² trzy razy na dobę, a następnie 180 mg/m² dwa razy na dobę. Wykazano, że narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu w schemacie dawkowania dwa razy na dobę było równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie dawkowania trzy razy na dobę.^{1 2}

Po podaniu dożylnym zydowudyny dzieciom, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej i całkowitego klirensu wynosiły odpowiednio 1,5 godziny i 30,9 ml/min/kg.³

U dzieci średni stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił:³

• 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 h po doustnym podaniu leku
• 0,87 po upływie 1-5 h po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej
• 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej

³

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące zydowudyny u noworodków wykazały zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, a w konsekwencji zwiększoną biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14. dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest podobna jak u dorosłych.³

Farmakokinetyka w ciąży

Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny u kobiet w ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet niebędących w ciąży.^{1 2 3}

W badaniu przeprowadzonym u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży nie obserwowano kumulacji zydowudyny wraz z rozwojem ciąży.³

Z powodu biernego przenikania przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do występującego w osoczu matki podczas porodu.³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³

Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, jednak zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu glukuronidowego.³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby, są ograniczone.³

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Brak szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku.³