Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Zydowudyna

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania zydowudyny

Zydowudyna, jako składnik aktywny wielu leków przeciwretrowirusowych, wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne działania niepożądane i interakcje. Poniżej przedstawione są szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z jej stosowaniem, które personel medyczny powinien uwzględnić w procesie leczenia pacjentów zakażonych HIV.¹

Hematologiczne działania niepożądane

Jednym z najważniejszych aspektów bezpieczeństwa stosowania zydowudyny są jej działania niepożądane na układ krwiotwórczy. U pacjentów leczonych zydowudyną należy spodziewać się wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz leukopenii (zwykle wtórnej do neutropenii). Objawy te występują częściej przy stosowaniu wyższych dawek (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV.²

Monitorowanie parametrów hematologicznych

U pacjentów leczonych zydowudyną należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Hematologiczne objawy niepożądane zazwyczaj nie występują przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. Częstotliwość monitorowania zależy od stadium zakażenia HIV:³

• W zaawansowanym objawowym zakażeniu HIV: badania krwi zaleca się wykonywać przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu
• We wczesnym stadium zakażenia HIV: badania krwi można wykonywać rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta

⁴

Modyfikacja leczenia przy zaburzeniach hematologicznych

Modyfikacja dawkowania zydowudyny może być konieczna, jeżeli podczas leczenia wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku, lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku. Kryteria laboratoryjne wymagające modyfikacji leczenia:<sup data-drug="Lamivudine + Zidovudine Accord" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dodatkowo może być konieczna zmiana dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Lamivudine + Zidovudine Accord u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dL (5,59 mmol/L) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych 5

• stężenie hemoglobiny < 9 g/dl (5,59 mmol/l)
• liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 10⁹/l

Jeżeli stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości pomiędzy 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości pomiędzy 0,75 a 1,0 × 10⁹/l, można zmniejszyć dawkę dobową do czasu uzyskania dowodów odnowy szpiku kostnego lub zastosować krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną. Odnowę szpiku zwykle obserwuje się w ciągu 2 tygodni, po czym można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach.⁶

W przypadku wystąpienia ciężkiej niedokrwistości sama zmiana dawkowania może okazać się niewystarczająca do wyeliminowania konieczności przetoczenia krwi.⁷

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. To poważne powikłanie charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.⁸

Objawy kwasicy mleczanowej

Wczesne objawy kwasicy mleczanowej (objawowy nadmiar mleczanów we krwi) obejmują:⁹

• Objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• Niespecyficzne osłabienie
• Utratę apetytu
• Zmniejszenie masy ciała
• Objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech]
• Objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne)

Kwasica mleczanowa zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia zydowudyną.¹⁰

Postępowanie przy podejrzeniu kwasicy mleczanowej

W przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, leczenie zydowudyną należy natychmiast przerwać.¹¹

Grupy wysokiego ryzyka kwasicy mleczanowej

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania zydowudyny pacjentom z czynnikami ryzyka kwasicy mleczanowej, takimi jak:¹²

• Hepatomegalia
• Zapalenie wątroby
• Stłuszczenie wątroby
• Otyłość (szczególnie u kobiet)
• Jednoczesne stosowanie niektórych produktów leczniczych
• Spożywanie alkoholu

Szczególnie narażeni mogą być pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować.¹³

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów, w tym zydowudyna, mogą wpływać na czynność mitochondriów w różnym stopniu. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.¹⁴

Objawy zaburzeń mitochondrialnych u noworodków

Główne działania niepożądane związane z zaburzeniami mitochondrialnymi u niemowląt obejmują:¹⁵

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy)
• Późno ujawniające się zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania)

Zaburzenia te mogą być przemijające lub trwałe – obecnie nie ma jednoznacznych danych dotyczących charakteru zaburzeń neurologicznych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń mitochondrialnych u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów, które prezentuje ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, szczególnie neurologiczne.¹⁶

Powyższe dane nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko.¹⁷

Lipoatrofia

Leczenie zydowudyną jest związane z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofią), co ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i stopień ciężkości lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją na zydowudynę.¹⁸

Utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być całkowicie odwracalna po zmianie na leczenie niezawierające zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii podczas leczenia zydowudyną. W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia.¹⁹

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), w tym terapii zawierającej zydowudynę, może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Reakcja ta może powodować wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów już występujących.²⁰

Typowe przykłady reakcji zapalnych w ramach zespołu reaktywacji immunologicznej to:²¹

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• Uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PCP)

Wszystkie objawy stanu zapalnego powinny być poddane ocenie i, w razie konieczności, powinno zostać wdrożone odpowiednie leczenie.²²

W kontekście reaktywacji immunologicznej zgłaszano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby). Czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²³

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zydowudyny nie zostały w pełni określone u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby.²⁴

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu z zydowudyną, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby.²⁵

U pacjentów mających uprzednio zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas leczenia przeciwretrowirusowego zawierającego zydowudynę. Tych pacjentów należy kontrolować według przyjętych standardów. Jeżeli wystąpią dowody nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia.²⁶

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z zydowudyną nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości.²⁷

Zapalenie trzustki

Notowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki u pacjentów leczonych zydowudyną. Jednak nie jest jasne, czy było to spowodowane przeciwretrowirusowym leczeniem, czy też wynikało z przebiegu choroby HIV. Stosowanie zydowudyny należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki.²⁸

Martwica kości

Mimo że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki tego schorzenia u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART), w tym leczeniu z zastosowaniem zydowudyny.²⁹

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.³⁰

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego zawierającego zydowudynę mogą wystąpić zmiany masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia.³¹

W celu właściwego monitorowania stężenia lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³²

Interakcje lekowe – specjalne ostrzeżenia

Przeciwwskazane połączenia

Należy unikać stosowania stawudyny i zydowudyny w tym samym czasie ze względu na potencjalną toksyczność i antagonizm.³³

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kladrybiny z zydowudyną ze względu na potencjalne interakcje.³⁴

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących zydowudynę lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy doświadczonych w leczeniu zakażenia HIV.³⁵

Podawanie pacjentom z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 49 ml/min) stosujących preparaty zawierające zydowudynę może wystąpić zwiększona ekspozycja na lek. Takich pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew (neutropenia, niedokrwistość).³⁶

W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki zydowudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami. Jeśli nie jest to możliwe przy stosowaniu preparatu złożonego, należy przerwać jego stosowanie i zastosować pojedyncze składniki, aby umożliwić odpowiednie dostosowanie dawki.³⁷

Ryzyko przeniesienia zakażenia

Mimo że wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej zawierającej zydowudynę znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia HIV drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.³⁸