Właściwości farmakodynamiczne
Zydowudyna

Mechanizm działania zydowudyny

Zydowudyna jest analogiem nukleozydowym, który wykazuje silne działanie przeciwwirusowe skierowane przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności HIV-1 i HIV-2. Substancja ta należy do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), oznaczonej kodem ATC J05AF01.^{1 2}

Proces aktywacji wewnątrzkomórkowej

Aktywacja zydowudyny zachodzi poprzez wieloetapowy proces fosforylacji w komórkach gospodarza. Zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych, zydowudyna początkowo ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji monofosforanu zydowudyny przebiegają do difosforanu (DP), a następnie do trifosforanu (TP) i są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową oraz kinazy nieswoiste. Trifosforan zydowudyny (zydowudyna-TP) stanowi aktywną formę leku, która wywiera działanie przeciwwirusowe.³

Hamowanie odwrotnej transkryptazy

Główny mechanizm działania zydowudyny polega na zablokowaniu budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy wirusa. Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Dalsze tworzenie prowirusowego DNA zostaje zablokowane przez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, w następstwie czego dochodzi do zakończenia replikacji łańcucha.⁴

Istotnym aspektem działania zydowudyny jest jej selektywność względem wirusa. Konkurencyjne powinowactwo trifosforanu zydowudyny do odwrotnej transkryptazy HIV jest około 100-krotnie większe od powinowactwa do komórkowej polimerazy alfa-DNA, co zapewnia względnie selektywne działanie przeciwwirusowe przy ograniczonym wpływie na komórki gospodarza.⁵

Aktywność przeciwwirusowa zydowudyny

Zakres działania przeciwwirusowego

Zydowudyna-TP wykazuje selektywne hamowanie replikacji wirusów HIV-1 i HIV-2 w warunkach in vitro. Działanie to jest potwierdzone w licznych badaniach, które wykazały skuteczność leku wobec różnych szczepów wirusa. Dodatkowo, w badaniach klinicznych zaobserwowano, że zydowudyna może zmniejszać miano wirusa HIV-1 i prowadzić do wzrostu liczby komórek CD4, co jest istotnym wskaźnikiem poprawy funkcji układu immunologicznego.⁶

Interakcje z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna i interferon-alfa. Jest to istotna obserwacja kliniczna, która pozwala na stosowanie zydowudyny w terapiach skojarzonych bez obawy o niekorzystne interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi.^{7 8}

Co więcej, w przypadku skojarzeń lekowych, szczególnie z lamiwudyną, obserwuje się efekt synergistyczny. Lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną wykazuje w hodowlach komórkowych synergiczne działanie przeciwko wirusom HIV wyizolowanym z materiału klinicznego. Ta synergia działania stanowi uzasadnienie dla powszechnego stosowania tych dwóch leków w terapii skojarzonej.⁹

Oporność na zydowudynę

Mechanizmy oporności

Oporność w stosunku do analogów tymidyny, do których zalicza się zydowudyna, została dobrze scharakteryzowana i jest spowodowana stopniową akumulacją specyficznych mutacji w genie kodującym odwrotną transkryptazę wirusa HIV. Proces ten obejmuje mutacje w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub przez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu możliwych mutacji. Mutacje te określane są jako mutacje analogów tymidyny (ang. Thymidine Analogue Mutations, TAM).^{10 11}

Pojedyncze mutacje analogów tymidyny zazwyczaj nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do innych nukleozydów, co umożliwia następnie zastosowanie innego inhibitora odwrotnej transkryptazy. Jest to istotna obserwacja kliniczna, ułatwiająca planowanie dalszego leczenia u pacjentów, u których wystąpiła oporność na zydowudynę.¹²

Oporność wielolekowa

Zidentyfikowano dwa główne typy oporności wielolekowej, które mogą wpływać na skuteczność zydowudyny i innych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy:

• Pierwszy typ charakteryzuje się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV.
• Drugi typ obejmuje mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji.

¹³

Oba typy oporności wielolekowej powodują fenotypową oporność nie tylko na zydowudynę (AZT), ale również na inne zarejestrowane nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Wystąpienie którejkolwiek z tych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne dla pacjenta.^{14 15}

Obserwacje kliniczne oporności

W kontekście klinicznym opisywano szczepy HIV wyizolowane od pacjentów długotrwale leczonych zydowudyną, które wykazywały in vitro zmniejszoną wrażliwość na ten lek. Dostępne dane wskazują na istotną zależność między częstością występowania takich szczepów oraz stopniem zmniejszenia ich wrażliwości a stadium kliniczne zakażenia HIV. Pacjenci w zaawansowanym stadium choroby wykazują większą częstość występowania szczepów opornych na zydowudynę niż pacjenci w początkowym stadium zakażenia HIV.¹⁶

Badania in vitro wykazują, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą ponownie stać się wrażliwe na zydowudynę, kiedy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne i może być podstawą do stosowania terapii skojarzonych.^{17 18}

Skuteczność kliniczna zydowudyny

Monoterapia i terapia skojarzona

Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych znacząco ograniczają kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii. Z tego powodu obecnie preferuje się stosowanie tego leku w terapiach skojarzonych.¹⁹

Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną, powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Dodatkowo, jak wykazano, dodanie inhibitora proteazy do połączenia zydowudyny z lamiwudyną powoduje dodatkową korzyść w opóźnianiu postępu choroby i wydłuża przeżycie w porównaniu do leczenia dwoma lekami.²⁰

W badaniach klinicznych lamiwudyna w połączeniu z zydowudyną powoduje zmniejszenie miana wirusa HIV-1 i wzrost liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych wskazują, że lamiwudyna w skojarzeniu z zydowudyną powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka postępu choroby i umieralności.²¹

Zapobieganie powstawaniu oporności

Ważnym aspektem terapii skojarzonej z wykorzystaniem zydowudyny jest opóźnianie powstawania szczepów opornych. Wykazano, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstawanie opornych na zydowudynę szczepów wirusa HIV u osób dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo. Także u pacjentów otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę (z jednoczesnym dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez niego), u których występują mutanty wirusa M184V, następuje opóźnienie powstawania mutacji powodujących oporność na zydowudynę i stawudynę.^{22 23}

Stosowanie zydowudyny w szczególnych populacjach

Zapobieganie transmisji wertykalnej HIV

Badania kliniczne wykazały, że zydowudyna jest skuteczna w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko. W badaniu ACTG076 wykazano, że podawanie zydowudyny kobietom ciężarnym (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) od 14. do 34. tygodnia ciąży, a następnie ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg mc. co 6 godz.) do 6. tygodnia życia, spowodowało zmniejszenie transmisji wirusa z 23% w grupie placebo do 8% w grupie leczonych zydowudyną.²⁴

W krótszym badaniu z 1998 roku, przeprowadzonym w Tajlandii przez CDC, również wykazano skuteczność zydowudyny podawanej od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu (300 mg dwa razy na dobę). Zaobserwowano redukcję transmisji wirusa HIV z 19% w grupie placebo do 9% w grupie pacjentek leczonych zydowudyną. Porównanie różnych schematów podawania zydowudyny wykazało, że krótsze leczenie matek (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie rozpoczynane wcześniej (od 14. do 34. tygodnia ciąży).²⁵

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Dane z rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) obejmujące ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży, które zakończyły się żywymi urodzeniami, dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania leku w tej populacji. Zebrane dane obejmują ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży oraz ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży.

Analiza tych danych wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych wyniosła 3,2% (95% CI: 2,7%, 3,8%) po ekspozycji w pierwszym trymestrze oraz 2,8% (95% CI: 2,5%, 3,2%) po ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze. Wartości te nie są statystycznie istotnie większe niż te odnotowane w opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru (odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń). Dane te wskazują, że stosowanie zydowudyny podczas ciąży nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych wad wrodzonych w porównaniu z częstością występującą w populacji ogólnej.²⁶