Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Zydowudyna

Wpływ zydowudyny na płodność, ciążę i laktację

Zydowudyna jest antyretrowirusowym analogiem nukleozydowym, stosowanym w leczeniu zakażenia wirusem HIV. Jako składnik preparatów takich jak Lamivudine + Zidovudine Accord, Lazivir czy Retrovir, wymaga szczególnej uwagi w kontekście stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży oraz podczas karmienia piersią. Wiedza na temat wpływu zydowudyny na płodność, ciążę i laktację jest kluczowa dla lekarzy, którzy muszą przekazać pacjentkom wyczerpujące informacje dotyczące bezpieczeństwa terapii.¹

Wpływ na płodność

Dostępne dane dotyczące wpływu zydowudyny na płodność opierają się głównie na badaniach przeprowadzonych na zwierzętach oraz ograniczonych obserwacjach klinicznych u ludzi. W badaniach prowadzonych na samcach i samicach szczurów nie wykazano wpływu zydowudyny ani lamiwudyny (substancji często stosowanej w skojarzeniu z zydowudyną) na osłabienie płodności. Brakuje jednak szczegółowych danych dotyczących wpływu tych substancji na płodność u kobiet.²

W przypadku mężczyzn przeprowadzone badania nie wykazały wpływu zydowudyny na liczbę, budowę czy ruchliwość plemników, co sugeruje brak istotnego negatywnego wpływu na parametry nasienia u pacjentów płci męskiej.^{3 4}

Stosowanie w okresie ciąży

Stosowanie zydowudyny w okresie ciąży wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego. Dostępne dane kliniczne wskazują na zmniejszenie częstości przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód po zastosowaniu zydowudyny u kobiet ciężarnych oraz później u noworodka.⁵

Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży

Duża ilość zgromadzonych danych dotyczących stosowania zydowudyny u kobiet w ciąży wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe. Te dane obejmują ponad 3000 przypadków narażenia na zydowudynę w pierwszym trymestrze ciąży, z czego ponad 2000 dotyczy narażenia na zydowudynę w skojarzeniu z lamiwudyną. Biorąc pod uwagę tę dużą ilość danych, ryzyko wystąpienia wad rozwojowych jest oceniane jako mało prawdopodobne.^{6 7}

W Rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) opisano ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dostępne dane zebrane w tym rejestrze nie wykazują zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.⁸

Mechanizm działania i potencjalne zagrożenia

Należy jednak zwrócić uwagę, że zydowudyna może hamować replikację DNA komórkowego. W jednym badaniu na zwierzętach zydowudyna była karcinogenem przezłożyskowym, choć znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane.^{9 10}

Szczególnie istotna jest kwestia potencjalnych zaburzeń mitochondrialnych. W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów, do których zalicza się zydowudyna, powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.^{11 12}

Badania na zwierzętach

Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików nie wykazały działań teratogennych przy dawkach odpowiednio do 450 mg/kg mc. na dobę i do 500 mg/kg mc. na dobę w głównej fazie organogenezy. Stwierdzono jednak statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc. na dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc. na dobę.¹³

W innym badaniu podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc. na dobę (zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej 3683 mg/kg mc./dobę) powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc. na dobę lub mniej).¹⁴

Skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu HIV z matki na dziecko

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie zydowudyny (Retrovir) u kobiet ciężarnych po 14 tygodniu ciąży oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód. W podstawowym badaniu kontrolowanym placebo udowodniono, że zydowudyna zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o około 70%. W badaniu tym uczestniczyły kobiety ciężarne z liczbą komórek CD4 od 200 do 1818/mm³ (mediana w grupie leczonej 560/mm³). Leczenie rozpoczynano między 14. a 34. tygodniem ciąży bez wskazań do leczenia zydowudyną, a nowo narodzone dzieci otrzymywały lek do 6. tygodnia życia.¹⁵

Należy jednak zaznaczyć, że nie jest znana skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko u kobiet zakażonych HIV uprzednio leczonych długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi, ani u kobiet ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę.¹⁶

Informacje dla pacjentek w ciąży

Kobietę ciężarną, która rozważa możliwość zastosowania zydowudyny w czasie ciąży w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na swoje dziecko, należy poinformować, że:

• Decyzję o zastosowaniu leczenia w celu zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV z matki na dziecko należy podjąć po rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń wynikających z takiego leczenia.
• W niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa, pomimo prowadzonego leczenia.
• Istnieją potencjalne obawy związane z długotrwałymi skutkami narażenia na zydowudynę in utero oraz w okresie niemowlęcym, które nie są w pełni poznane.
• Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi.

¹⁷

W przypadku pacjentek jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby, leczonych produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę w skojarzeniu z zydowudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy poinformować je o możliwości wystąpienia nawrotu zapalenia wątroby po zaprzestaniu stosowania lamiwudyny.¹⁸

Stosowanie podczas karmienia piersią

Zarówno zydowudyna, jak i lamiwudyna są wydzielane do mleka kobiecego w stężeniach podobnych do występujących w surowicy.^{19 20}

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobiecie zakażonej HIV, średnie stężenie zydowudyny było podobne w mleku matki i w osoczu.^{21 22}

W innych badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno samej zydowudyny, jak i w preparatach skojarzonych) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2. Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu. Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone i w związku z tym nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu.²³

Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny (często stosowanej w skojarzeniu z zydowudyną) w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydzień życia.<sup data-drug="Lamivudine + Zidovudine Accord" data-section="Wpływ na płodność, ciążę i laktację" title="Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (24

Zalecenia dotyczące karmienia piersią

Zaleca się, aby matki zakażone wirusem HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.^{25 26 27}

W rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.²⁸