Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lamivudine + Zidovudine Accord 150 mg + 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lamivudine + Zidovudine Accord

Produkt leczniczy Lamivudine + Zidovudine Accord (150 mg + 300 mg) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, uzyskane na podstawie badań przedklinicznych.¹

Skutki skojarzonego podawania lamiwudyny i zydowudyny

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że najważniejszymi klinicznie istotnymi skutkami jednoczesnego podawania lamiwudyny i zydowudyny były zaburzenia hematologiczne obejmujące: niedokrwistość, neutropenię oraz leukopenię. Efekty te należy uwzględnić podczas terapii skojarzonej tymi lekami.²

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego wykazały, że zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna nie wykazują działania mutagennego w standardowych testach bakteryjnych. Należy jednak zauważyć, że podobnie jak inne analogi nukleozydów, substancje te hamują replikację DNA komórkowego w badaniach in vitro przeprowadzanych na komórkach ssaków, na przykład w modelu chłoniaka mysiego.³

Lamiwudyna nie wykazuje działania genotoksycznego w badaniach in vivo przy dawkach powodujących stężenia w surowicy 40-50 razy wyższe niż stężenia terapeutyczne obserwowane podczas standardowego leczenia.⁴

Natomiast zydowudyna wykazuje uszkadzający wpływ na chromosomy po wielokrotnym podaniu doustnym, co potwierdzono w teście mikrojądrowym u myszy. Ponadto zaobserwowano zwiększoną liczbę uszkodzeń chromosomów w limfocytach krwi obwodowej u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) otrzymujących zydowudynę.⁵

Włączanie do DNA komórkowego

Badanie pilotażowe wykazało, że zydowudyna jest włączana do jądrowego DNA leukocytów u dorosłych pacjentów, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących zydowudynę w leczeniu zakażenia HIV-1 lub w celu profilaktyki transmisji wertykalnej (z matki na dziecko). Co istotne, zydowudyna była również włączana do DNA leukocytów krwi pępowinowej noworodków matek leczonych zydowudyną.⁶

Przeprowadzono także badanie przezłożyskowej genotoksyczności u małp, w którym porównywano samą zydowudynę ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny, przy ekspozycji odpowiadającej tej obserwowanej u ludzi. Wyniki wykazały, że w płodach narażonych wewnątrzmacicznie na skojarzone działanie obu leków utrzymuje się wyższy poziom włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu oraz stwierdzono większą ilość skróceń telomerów w porównaniu do płodów narażonych wyłącznie na działanie zydowudyny. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ostatecznie ustalone.⁷

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze skojarzenia lamiwudyny z zydowudyną. Dostępne są jednak dane dotyczące każdej z substancji czynnych osobno.⁸

W długoterminowych badaniach doustnego podawania lamiwudyny szczurom i myszom nie wykazano jakiegokolwiek działania rakotwórczego tej substancji.⁹

W przypadku zydowudyny, badania rakotwórczości po doustnym podaniu myszom i szczurom wykazały występowanie późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Przeprowadzone następnie badania wewnątrzpochwowej rakotwórczości potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na wysokie stężenia niezmetabolizowanej zydowudyny w moczu. Nie stwierdzono innych nowotworów związanych z działaniem zydowudyny, niezależnie od płci i gatunku badanych zwierząt.¹⁰

Badania przezłożyskowej rakotwórczości

Przeprowadzono dwa przezłożyskowe badania rakotwórczości u myszy. W pierwszym badaniu, wykonanym przez Narodowy Instytut Raka w Stanach Zjednoczonych, zydowudynę podawano ciężarnym myszom do maksymalnej tolerowanej dawki dobowej, od 12 do 18 dnia ciąży. W okresie roku po porodzie zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego u potomstwa narażonego na najwyższe poziomy dawek (420 mg/kg masy ciała).¹¹

W drugim badaniu myszom podawano zydowudynę od 10 dnia ciąży w okresie prenatalnym w dawce do 40 mg/kg masy ciała przez 24 miesiące. Zmiany zależne od podawanej substancji były ograniczone do późno występujących nowotworów nabłonkowych pochwy, które obserwowano z podobną częstością i w tym samym czasie jak w standardowych badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym. To drugie badanie nie dostarczyło dowodów na przezłożyskowe działanie rakotwórcze zydowudyny.¹²

Znaczenie kliniczne powyższych wyników nie jest w pełni określone, jednakże dane te wskazują, że potencjalne korzyści kliniczne przeważają nad ryzykiem rakotwórczości u ludzi.¹³

Wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu lamiwudyny na reprodukcję wykazano zwiększoną liczbę wczesnych śmierci płodów u królików przy stosunkowo małej ekspozycji układowej, porównywalnej z uzyskiwaną u człowieka. Takiego efektu nie zaobserwowano u szczurów, nawet przy bardzo dużej ekspozycji układowej.¹⁴

Zydowudyna wykazywała podobne działanie na oba gatunki zwierząt, ale tylko przy bardzo dużej ekspozycji układowej.¹⁵

Teratogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego lamiwudyny u badanych gatunków zwierząt.¹⁶

W przypadku zydowudyny, podawanie jej szczurom w okresie organogenezy w dawkach toksycznych dla matek, prowadziło do zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych. Po zastosowaniu niższych dawek zydowudyny nie obserwowano występowania wad wrodzonych.¹⁷