Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Lamivudine + Zidovudine Accord, 150 mg + 300 mg

Pomimo udowodnionej skuteczności terapii przeciwretrowirusowej w redukcji ryzyka transmisji zakażenia HIV drogą płciową, nie można całkowicie wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy stosować odpowiednie środki ostrożności zgodnie z wytycznymi krajowymi w celu zapobiegania zakażeniu. ¹

Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności odnoszą się zarówno do lamiwudyny, jak i zydowudyny. Produkt złożony Lamivudine + Zidovudine Accord nie wymaga dodatkowych specjalnych środków ostrożności poza tymi, które dotyczą jego składników. ²

Podstawowe zalecenia dotyczące stosowania

W przypadkach konieczności dostosowania dawek zaleca się podawanie oddzielnie produktów lamiwudyny i zydowudyny. W takich sytuacjach lekarz powinien zapoznać się z indywidualną informacją o każdym z leków. ³

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania stawudyny i produktu Lamivudine + Zidovudine Accord. ⁴

Produktu Lamivudine + Zidovudine Accord nie należy stosować z innymi produktami zawierającymi lamiwudynę ani z produktami zawierającymi emtrycytabinę. Nie zaleca się także skojarzonego stosowania tego produktu z kladrybiną. ⁵

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych produktem Lamivudine + Zidovudine Accord lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania związane z zakażeniem HIV. Pacjenci ci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. ⁶

Niepożądane reakcje hematologiczne

U pacjentów leczonych zydowudyną należy spodziewać się wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz leukopenii (zwykle wtórnej do neutropenii). Reakcje te występują częściej przy wyższych dawkach zydowudyny (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z niską rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie w zaawansowanym stadium zakażenia HIV. ⁷

U pacjentów leczonych produktem Lamivudine + Zidovudine Accord należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Hematologiczne objawy niepożądane nie występują zwykle przed upływem 4-6 tygodnia leczenia. ⁸

Zalecenia dotyczące częstotliwości badań krwi:

• U pacjentów z zaawansowanym objawowym zakażeniem HIV: badania przynajmniej co 2 tygodnie podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia, a później co najmniej raz w miesiącu ⁹
• U pacjentów we wczesnym stadium zakażenia HIV: badania rzadziej, np. co 1-3 miesiące, w zależności od ogólnego stanu pacjenta ¹⁰

Może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania zydowudyny, jeżeli podczas leczenia produktem Lamivudine + Zidovudine Accord u pacjentów wystąpi ciężka niedokrwistość lub supresja szpiku, lub u pacjentów, u których przed leczeniem stwierdzono zahamowanie czynności szpiku, np. stężenie hemoglobiny < 9 g/dL (5,59 mmol/L) lub liczba granulocytów obojętnochłonnych < 1,0 x 10⁹/L. Ponieważ odpowiednie dostosowanie dawki produktu Lamivudine + Zidovudine Accord może być niemożliwe, należy wówczas zastosować zydowudynę i lamiwudynę jako oddzielne produkty. ¹¹

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych lamiwudyną i zydowudyną odnotowano pojedyncze przypadki zapalenia trzustki. Jednakże nie jest jasne, czy było to spowodowane leczeniem przeciwretrowirusowym, czy też wynikało z przebiegu choroby podstawowej. Stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord należy natychmiast przerwać, jeśli objawy kliniczne lub nieprawidłowe wskaźniki laboratoryjne wskazują na zapalenie trzustki. ¹²

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania zydowudyny zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, zazwyczaj związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. ¹³

Wczesne objawy kwasicy mleczanowej (objawowy nadmiar mleczanów we krwi) obejmują:

• Lekkie objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha) ¹⁴
• Niespecyficzne osłabienie ¹⁵
• Utrata apetytu, zmniejszenie masy ciała ¹⁶
• Objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech] ¹⁷
• Objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne) ¹⁸

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Zazwyczaj występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. ¹⁹

Leczenie produktem Lamivudine + Zidovudine Accord należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów we krwi i metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii, lub szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz. ²⁰

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania produktu Lamivudine + Zidovudine Accord pacjentom z grup ryzyka:

• Każdemu pacjentowi (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby ²¹
• Pacjentom jednocześnie zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu C i leczonym interferonem alfa i rybawiryną, którzy mogą być szczególnie narażeni ²²

Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. ²³

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najbardziej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. ²⁴

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. ²⁵

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to:

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) ²⁶
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy) ²⁷

Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. ²⁸

Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. ²⁹

Lipoatrofia

Leczenie zydowudyną związane jest z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofią), co ma związek z toksycznością mitochondrialną. Częstość występowania i nasilenie lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją na zydowudynę. ³⁰

Utrata tkanki tłuszczowej, szczególnie w obrębie twarzy, kończyn i pośladków, może nie być odwracalna po zmianie leczenia na schemat niezawierający zydowudyny. ³¹

Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii w trakcie leczenia zydowudyną i produktami zawierającymi zydowudynę. W razie podejrzenia rozwoju lipoatrofii, należy zastosować leczenie alternatywne. ³²

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowywaniem choroby i stylem życia. ³³

W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem masy ciała i jakąkolwiek określoną terapią. ³⁴

W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ³⁵

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. ³⁶

Reakcje tego typu obserwowane są zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowe przykłady obejmują:

• Zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii ³⁷
• Uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami ³⁸
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (często określane jako PCP) ³⁹

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. ⁴⁰

Zgłaszano również przypadki wystąpienia chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej). Czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. ⁴¹

Choroby wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Lamivudine + Zidovudine Accord nie zostały określone u pacjentów z istotnymi współistniejącymi chorobami wątroby. ⁴²

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem objawów niepożądanych ze strony wątroby. ⁴³

Jeżeli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów. ⁴⁴

W przypadku pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem HBV, po przerwaniu leczenia produktem Lamivudine + Zidovudine Accord zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV przez 4 miesiące, ponieważ odstawienie lamiwudyny może powodować ostre nasilenie objawów zapalenia wątroby. ⁴⁵

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów. ⁴⁶

Jeżeli istnieją dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie bądź zakończenie leczenia. ⁴⁷

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C

Jednoczesne zastosowanie rybawiryny z produktem Lamivudine + Zidovudine Accord nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia niedokrwistości. ⁴⁸

Martwica kości

Mimo że uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). ⁴⁹

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się o poradę lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. ⁵⁰

Podawanie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 mL/min, przyjmujących produkt Lamivudine + Zidovudine Accord, może wystąpić od 1,6 do 3,3-krotnie zwiększona ekspozycja (AUC) na lamiwudynę w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 mL/min. ⁵¹

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z randomizowanych, kontrolowanych badań porównujących stosowanie lamiwudyny z zydowudyną i jego poszczególnych składników oddzielnie u pacjentów z klirensem kreatyniny od 30 do 49 mL/min, u których dostosowano dawkę lamiwudyny. ⁵²

Podczas pierwotnych badań rejestracyjnych lamiwudyny skojarzonej z zydowudyną, zwiększona ekspozycja na lamiwudynę była powiązana z większym odsetkiem toksycznego wpływu na krew (neutropenią i niedokrwistością), chociaż przerwanie leczenia spowodowane neutropenią lub niedokrwistością miało miejsce u <1% pacjentów. ⁵³

Mogą również wystąpić inne działania niepożądane związane z lamiwudyną, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia czynności wątroby. ⁵⁴

Pacjentów przyjmujących produkt Lamivudine + Zidovudine Accord, u których klirens kreatyniny utrzymuje się na poziomie 30-49 mL/min, należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z lamiwudyną, zwłaszcza toksycznego wpływu na krew. ⁵⁵

W przypadku wystąpienia bądź nasilenia objawów neutropenii lub niedokrwistości, wskazane jest dostosowanie dawki lamiwudyny, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami, co nie jest możliwe przy zastosowaniu produktu Lamivudine + Zidovudine Accord. Należy wówczas przerwać stosowanie produktu Lamivudine + Zidovudine Accord i ustalić schemat leczenia opierając się o jego poszczególne składniki. ⁵⁶

Zawartość sodu

Ten lek zawiera 48,15 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 2,4% zalecanego maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. ⁵⁷