Właściwości farmakodynamiczne
Lamivudine + Zidovudine Accord 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Lamivudine + Zidovudine Accord

Lamivudine + Zidovudine Accord (150 mg + 300 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, stosowanych w leczeniu zakażeń HIV jako produkt złożony (kod ATC: J05AR01). Jest to preparat łączący dwa analogi nukleozydowe z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), wykazujący kompleksowe działanie przeciwwirusowe ukierunkowane na wirusa HIV.¹

Mechanizm działania

Lamiwudyna i zydowudyna są analogami nukleozydów o potwierdzonym działaniu przeciwko wirusowi HIV. Dodatkowo lamiwudyna wykazuje aktywność wobec wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po podaniu do organizmu, obydwa związki podlegają wewnątrzkomórkowym przekształceniom do swoich aktywnych metabolitów: 5′-trójfosforanu (TP) lamiwudyny oraz 5′-TP zydowudyny.²

Główny mechanizm działania obu substancji polega na hamowaniu odwrotnej transkryptazy wirusa, co prowadzi do zablokowania budowy łańcucha wirusowego materiału genetycznego. Lamiwudyna-TP i zydowudyna-TP selektywnie hamują replikację HIV-1 i HIV-2 w warunkach in vitro. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, lamiwudyna wykazuje również skuteczność przeciwko szczepom HIV opornym na zydowudynę, które zostały wyizolowane z materiału klinicznego.³

Badania laboratoryjne in vitro nie wykazały antagonistycznych interakcji między lamiwudyną a innymi lekami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna i newirapina. Podobnie, nie zaobserwowano antagonistycznego działania między zydowudyną a innymi ocenianymi lekami przeciwretrowirusowymi, w tym abakawirem, dydanozyną i interferonem-alfa.⁴

Oporność na lek

Oporność wirusa HIV-1 na lamiwudynę wiąże się z powstaniem specyficznej mutacji M184V w miejscu aktywnym wirusowej odwrotnej transkryptazy (RT). Mutacja ta rozwija się zarówno w warunkach in vitro, jak i u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych schematami zawierającymi lamiwudynę. Szczepy wirusa z mutacją M184V charakteryzuje znacznie zmniejszona wrażliwość na lamiwudynę oraz obniżona zdolność replikacji in vitro.⁵

Interesującym zjawiskiem zaobserwowanym w badaniach in vitro jest fakt, że wirusy oporne na zydowudynę mogą odzyskać wrażliwość na ten lek, gdy jednocześnie nabędą oporności na lamiwudynę. Kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jednak jednoznacznie określone.⁶

Dane z badań laboratoryjnych sugerują, że kontynuowanie terapii lamiwudyną pomimo pojawienia się mutacji M184V może zapewniać szczątkową aktywność przeciwretrowirusową, prawdopodobnie na skutek obniżonej żywotności wirusa. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało w pełni wyjaśnione ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych. W praktyce zaleca się jednak, aby w przypadku wykrycia mutacji M184V preferować włączenie aktywnych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI) zamiast kontynuacji leczenia lamiwudyną. Utrzymanie terapii lamiwudyną pomimo pojawienia się mutacji M184V należy rozważać tylko w sytuacji braku dostępności innych aktywnych leków z grupy NRTI.⁷

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa spowodowana przez mutację M184V w odwrotnej transkryptazie ma ograniczony charakter w obrębie grupy analogów nukleozydowych. Zydowudyna i stawudyna zachowują swoją aktywność przeciwretrowirusową wobec szczepów HIV-1 opornych na lamiwudynę. Również abakawir utrzymuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z pojedynczą mutacją M184V. Mutanty M184V RT wykazują mniej niż czterokrotnie zmniejszoną wrażliwość na didanozynę, ale kliniczne implikacje tego zjawiska nie zostały dotychczas określone.⁸

Należy zauważyć, że testy wrażliwości przeprowadzane w warunkach in vitro nie są w pełni wystandaryzowane, a ich wyniki mogą się różnić w zależności od czynników metodologicznych stosowanych w badaniach.⁹

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne wykazały, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną prowadzi do istotnego zmniejszenia miana wirusa HIV-1 oraz zwiększenia liczby komórek CD4. Wyniki końcowe badań klinicznych jednoznacznie wskazują, że terapia skojarzona lamiwudyną i zydowudyną znacząco redukuje ryzyko progresji choroby oraz śmiertelność pacjentów z HIV.¹⁰

Zarówno lamiwudyna, jak i zydowudyna są szeroko stosowane jako składniki wielolekowych schematów terapii przeciwretrowirusowej. Najczęściej łączy się je z innymi lekami z grupy NRTI lub z lekami należącymi do innych klas, takich jak inhibitory proteazy (PI) czy nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.¹¹

Wielolekowe schematy terapeutyczne zawierające lamiwudynę wykazują skuteczność zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lekami przeciwretrowirusowymi, jak i u osób, u których stwierdzono obecność szczepów wirusa z mutacją M184V.¹²

Dane z badań klinicznych wskazują, że terapia skojarzona lamiwudyną i zydowudyną opóźnia powstawanie szczepów wirusa opornych na zydowudynę u pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo. U pacjentów, u których występują już szczepy wirusa z mutacją M184V, otrzymujących lamiwudynę i zydowudynę (z dodatkowym leczeniem przeciwretrowirusowym lub bez), również obserwuje się opóźnienie rozwoju mutacji analogów tymidyny (TAM), które odpowiadają za oporność na zydowudynę i stawudynę.¹³

Należy zaznaczyć, że zależność między wrażliwością wirusa HIV na lamiwudynę i zydowudynę w testach in vitro a odpowiedzią kliniczną na terapię zawierającą te leki jest przedmiotem trwających badań.¹⁴

Zastosowanie w zakażeniu HBV

Lamiwudyna w dawce 100 mg podawana raz na dobę wykazuje skuteczność w leczeniu przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) u dorosłych. Jednak w przypadku leczenia zakażenia HIV wymagane jest stosowanie większej dawki lamiwudyny – 300 mg raz na dobę (w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi), aby uzyskać efekt przeciwwirusowy.¹⁵

Warto podkreślić, że dotychczas nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących stosowania lamiwudyny u pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, czyli zakażonych jednocześnie wirusem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B.¹⁶