Właściwości farmakokinetyczne
Lamivudine + Zidovudine Accord 150 mg + 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Lamivudine + Zidovudine Accord (150 mg + 300 mg) są określone zarówno przez cechy poszczególnych substancji czynnych, jak i przez ich wzajemne interakcje w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych tego skojarzonego preparatu.¹

Wchłanianie

Lamiwudyna i zydowudyna wykazują dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Biodostępność lamiwudyny u dorosłych zazwyczaj osiąga wartości 80-85%, podczas gdy biodostępność zydowudyny jest nieco niższa i wynosi 60-70%.²

W przeprowadzonych badaniach biorównoważności porównano skojarzone podanie lamiwudyny z zydowudyną w jednej tabletce z równoczesnym podaniem tych substancji w oddzielnych tabletkach (lamiwudyna 150 mg i zydowudyna 300 mg). Badano również wpływ pokarmu na parametry wchłaniania. Wyniki wykazały, że produkt Lamivudine + Zidovudine Accord podany na czczo jest biorównoważny z lamiwudyną 150 mg i zydowudyną 300 mg przyjmowanymi w oddzielnych tabletkach.³

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki skojarzonego produktu zdrowym ochotnikom, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

Istotne jest, że po podaniu produktu Lamivudine + Zidovudine Accord z pokarmem, całkowite wchłanianie lamiwudyny i zydowudyny (wyrażone wartościami AUC∞) oraz wyliczone okresy półtrwania były podobne jak po podaniu na czczo. Jednakże szybkość wchłaniania (wyrażona wartościami Cmax i tmax) była mniejsza w obecności pokarmu. Na podstawie tych danych można zalecać podawanie tego produktu leczniczego niezależnie od posiłków.⁴

Warto zauważyć, że podanie rozkruszonych tabletek z niewielką ilością półpłynnego pokarmu lub płynu prawdopodobnie nie wpływa na farmaceutyczną jakość leku i nie powinno zaburzać jego działania klinicznego. Wniosek ten opiera się na danych fizykochemicznych i farmakokinetycznych, przy założeniu, że pacjent rozkrusza i przyjmuje całą tabletkę, a następnie natychmiast ją połyka.⁵

Dystrybucja

Dane z badań dożylnego podawania lamiwudyny i zydowudyny pozwoliły określić średnią objętość dystrybucji dla tych substancji czynnych. Wynosi ona odpowiednio 1,3 l/kg dla lamiwudyny i 1,6 l/kg dla zydowudyny.⁶

Lamiwudyna charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek terapeutycznych i w ograniczonym stopniu wiąże się z albuminami osocza (<36% albumin surowicy in vitro). Zydowudyna natomiast wiąże się z białkami osocza w zakresie od 34% do 38%. Ze względu na te właściwości, nie przewiduje się występowania interakcji produktu Lamivudine + Zidovudine Accord na drodze wypierania w miejscach wiązania z białkami osocza.⁷

Ważnym aspektem dystrybucji obu substancji czynnych jest ich zdolność do przenikania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Badania wykazały, że średni stosunek stężeń PMR/surowica lamiwudyny i zydowudyny po 2-4 godzinach od podania doustnego wynosił odpowiednio około 0,12 i 0,5. Należy jednak zauważyć, że faktyczny zakres przenikania lamiwudyny do OUN oraz jego związek ze skutecznością kliniczną nie jest w pełni poznany.⁸

Metabolizm

Lamiwudyna jest metabolizowana jedynie w niewielkim stopniu. Jest ona wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a procesy metaboliczne mają niewielki udział w jej eliminacji. Ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy (5-10%) oraz słabe wiązanie z białkami osocza, prawdopodobieństwo interakcji lamiwudyny z innymi lekami na poziomie metabolicznym jest bardzo małe.⁹

W przypadku zydowudyny, głównym metabolitem występującym zarówno w osoczu, jak i w moczu jest 5′-glukuronid, który stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej z moczem. Dodatkowo, jako metabolit zydowudyny podawanej dożylnie, zidentyfikowano 3′-amino-3′-deoksytymidynę (AMT).¹⁰

Wydalanie

Okres półtrwania lamiwudyny w fazie eliminacji wynosi 18 do 19 godzin. Średni ogólnoustrojowy klirens lamiwudyny to około 0,32 l/h/kg, przy czym przeważającą rolę odgrywa klirens nerkowy (>70%), który zachodzi z udziałem aktywnego transportu kationowego. Badania u pacjentów z niewydolnością nerek wykazały, że wydalanie lamiwudyny zmienia się w przypadku zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 mL/min wymagane jest zmniejszenie dawki leku.¹¹

W przypadku zydowudyny, badania po dożylnym podaniu wykazały, że średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej wynosi 1,1 godziny, a średni klirens ogólnoustrojowy 1,6 l/h/kg. Klirens nerkowy zydowudyny określono na około 0,34 l/h/kg, co wskazuje na znaczny udział przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego w procesie wydalania przez nerki. Istotne jest, że u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek obserwuje się wzrost stężenia zydowudyny w osoczu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci

Zydowudyna u dzieci powyżej 5.-6. miesiąca życia wykazuje profil farmakokinetyczny podobny do tego występującego u dorosłych. Substancja ta jest dobrze wchłaniana z jelita we wszystkich zakresach dawek stosowanych zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, a jej biodostępność wynosi 60-74%, ze średnią wartością 65%.¹³

Po podaniu dawki 120 mg zydowudyny (w postaci roztworu)/m² powierzchni ciała i 180 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cssmax) wynosiło odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/mL) i 7,7 µM (2,06 µg/mL). Podawanie dzieciom dawki 180 mg/m² cztery razy na dobę powodowało podobne narażenie układowe (24 godz. AUC 40,0 h µM lub 10,7 h µg/mL) jak dawki 200 mg u dorosłych sześć razy na dobę (40,7 h µM lub 10,9 h µg/mL).¹⁴

W badaniu przeprowadzonym u sześciorga dzieci w wieku od 2 do 13 lat, zakażonych wirusem HIV, oceniano parametry farmakokinetyczne zydowudyny w osoczu po podaniu dawki 120 mg/m² trzy razy na dobę, a następnie po zmianie schematu na 180 mg/m² dwa razy na dobę. Wykazano, że narażenie układowe (dobowe AUC i Cmax) w osoczu przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę było równoważne do podawania tej samej dawki dobowej w schemacie trzy razy na dobę.¹⁵

Lamiwudyna u dzieci wykazuje farmakokinetykę zasadniczo podobną do tej obserwowanej u dorosłych. Jednakże całkowita biodostępność (około 55%-65%) była zmniejszona u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Ponadto wartości klirensu ogólnoustrojowego były większe u młodszych dzieci i zmniejszały się z wiekiem, osiągając u dzieci w wieku 12 lat wartości takie, jak u dorosłych.¹⁶

Ze względu na wspomniane różnice, zalecana dawka lamiwudyny u dzieci w wieku powyżej 3. miesiąca życia, o masie ciała mniejszej niż 30 kg, wynosi 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Taka dawka zapewnia osiągnięcie średniej wartości AUC0-12 w zakresie od 3800 do 5300 ng·h/mL.¹⁷

Najnowsze dane wskazują, że ekspozycja na lamiwudynę u dzieci w wieku poniżej 6 lat może być zmniejszona o około 30% w porównaniu do innych grup wiekowych. Trwają dalsze badania dotyczące tego zagadnienia. Dostępne obecnie dane nie wskazują jednak na to, by lamiwudyna była mniej skuteczna w tej grupie wiekowej.¹⁸

Farmakokinetyka w ciąży

Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny i lamiwudyny u kobiet w ciąży są podobne do tych obserwowanych u kobiet nie będących w ciąży. Oznacza to, że stan ciąży nie wpływa znacząco na parametry farmakokinetyczne obu substancji czynnych.¹⁹