Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Retrovir

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa zydowudyny, substancji czynnej leku Retrovir (250 mg, kapsułki twarde), dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Szczegółowa analiza obejmowała ocenę mutagenności oraz potencjału rakotwórczego, w tym również przezłożyskowego działania karcinogennego.¹

Potencjał mutagenny zydowudyny

Przeprowadzone badania wykazały zróżnicowany profil mutagenności zydowudyny w zależności od zastosowanego modelu badawczego:²

• Test Amesa – nie wykazano działania mutagennego³
• Badania na komórkach chłoniaka myszy – zaobserwowano słabe działanie mutagenne⁴
• Badanie transformacji komórek in vitro – uzyskano wyniki pozytywne⁵

W badaniach na limfocytach ludzkich in vitro oraz w teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu zydowudyny drogą doustną zaobserwowano uszkodzenia chromosomów. Natomiast badania cytogenetyczne przeprowadzone u szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo.⁶

Istotne klinicznie wyniki uzyskano podczas badania limfocytów krwi obwodowej u 11 pacjentów z AIDS, u których stwierdzono częstsze występowanie pęknięć chromosomów wśród osób otrzymujących Retrovir.⁷

Inkorporacja zydowudyny do DNA komórkowego

Badania pilotażowe dostarczyły dowodów na włączanie zydowudyny do DNA jąder leukocytów u:⁸

• Dorosłych pacjentów, w tym kobiet ciężarnych, przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1
• Pacjentów przyjmujących lek w celu zapobieżenia transmisji wertykalnej wirusa

Dodatkowo wykazano, że zydowudyna była włączana do DNA leukocytów z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone tym lekiem.⁹

Badania przezłożyskowej genotoksyczności

Przeprowadzono porównawcze badanie przezłożyskowej genotoksyczności u małp, oceniające działanie samej zydowudyny oraz jej skojarzenia z lamiwudyną. Stopień narażenia na te leki odpowiadał ekspozycji występującej u ludzi. Badanie to wykazało, że:¹⁰

• W płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu
• Ekspozycja na terapię skojarzoną powodowała większą liczbę skróceń telomerów, niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny¹¹

Kliniczne znaczenie wyników tych badań pozostaje nieznane.¹²

Potencjał rakotwórczy

Badania oceniające wpływ rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom wykazały późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. U żadnego gatunku ani płci nie stwierdzono innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną.¹³

Późniejsze badanie potwierdziło hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu.¹⁴

Przezłożyskowy potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy zydowudyny u myszy:¹⁵

Badanie Narodowego Instytutu Badań Nad Rakiem w USA

W tym badaniu podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) obserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego.¹⁶

Badanie długoterminowe (24-miesięczne)

W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące począwszy od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanych w standardowych badaniach wpływu karcinogennego.¹⁷

Drugie badanie wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.¹⁸

Ocena stosunku korzyści do ryzyka

Dane uzyskane z pierwszego badania dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych wskazują na hipotetyczne ryzyko, które należy zestawić z dobrze udowodnionym zmniejszeniem ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny.¹⁹