Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny

Zydowudyna, substancja czynna produktu leczniczego Retrovir, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który może różnić się w zależności od populacji pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w różnych grupach pacjentów.¹

Farmakokinetyka u dorosłych

Wchłanianie u dorosłych

Zydowudyna wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Biodostępność substancji czynnej po podaniu doustnym wynosi 60-70% niezależnie od zastosowanej dawki. W badaniach biorównoważności prowadzonych u 16 pacjentów, którym podawano 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (schemat dawkowania: 2 razy na dobę), uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym:²

• Średnie maksymalne stężenie w osoczu (CSSmax): 8,57 µM (54%) (odpowiada 2,29 µg/ml)
• Stężenie minimalne (CSSmin): 0,08 µM (96%) (odpowiada 0,02 µg/ml)
• Średnie AUCss (pole pod krzywą stężenia) między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin: 8,39 h·µM (odpowiada 2,24 h·µg/ml)³

Dystrybucja u dorosłych

W badaniach z zastosowaniem produktu Retrovir podawanego drogą dożylną ustalono następujące parametry farmakokinetyczne:⁴

• Średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej: 1,1 godziny
• Średni całkowity klirens ustrojowy: 27,1 ml/min/kg
• Objętość dystrybucji: 1,6 l/kg

Zydowudyna przenika przez barierę krew-mózg. Stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, mierzony 2-4 godziny po podaniu dawki, wynosi średnio około 0,5. Substancja czynna przenika również przez łożysko, co potwierdzono poprzez wykrycie jej zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Zydowudynę wykryto także w nasieniu i mleku kobiecym.⁵

Istotną cechą farmakokinetyczną zydowudyny jest jej stosunkowo słabe wiązanie z białkami osocza (34-38%), co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami poprzez mechanizm wypierania z miejsc wiązania.⁶

Metabolizm u dorosłych

Głównym metabolitem zydowudyny jest 5′-glukuronid, który można zidentyfikować zarówno w osoczu, jak i w moczu. Ten metabolit stanowi około 50-80% podanej dawki wydalanej przez nerki. Dodatkowo, po podaniu dożylnym zydowudyny zidentyfikowano inny metabolit – 3’amino-3′-deoksytymidynę (AMT).⁷

Eliminacja u dorosłych

Klirens nerkowy zydowudyny znacznie przewyższa klirens kreatyniny, co wskazuje na istotną rolę wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku przez nerki.⁸

Farmakokinetyka u dzieci

Wchłanianie u dzieci

U dzieci powyżej 5-6 miesiąca życia profil farmakokinetyczny zydowudyny jest zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, lek dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność mieści się w zakresie 60-74% (średnio 65%) dla wszystkich badanych dawek.⁹

Po doustnym podaniu zydowudyny w postaci roztworu uzyskano następujące stężenia maksymalne (CSSmax):¹⁰

• Dawka 120 mg/m² powierzchni ciała: 4,45 µM (1,19 µg/ml)
• Dawka 180 mg/m² powierzchni ciała: 7,7 µM (2,06 µg/ml)

Interesujące jest porównanie różnych schematów dawkowania u dzieci i dorosłych. Dawkowanie 180 mg/m² powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci prowadziło do uzyskania podobnych wartości AUC i stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawkowanie 200 mg/m² powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (AUC 40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml).¹¹

Dystrybucja u dzieci

Po podaniu dożylnym zydowudyny dzieciom, średnie wartości podstawowych parametrów farmakokinetycznych wynosiły:¹²

• Okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej: 1,5 godziny
• Całkowity klirens: 30,9 ml/min/kg

W populacji pediatrycznej obserwuje się zróżnicowane przenikanie zydowudyny do płynu mózgowo-rdzeniowego w zależności od sposobu podania leku. Średni stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wynosił:¹³

• 0,52-0,85 w okresie 0,5-4 godzin po doustnym podaniu leku
• 0,87 w okresie 1-5 godzin po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej
• 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Podobnie jak u dorosłych, głównym metabolitem zydowudyny u dzieci jest 5′-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku dzieciom, 29% dawki zostaje wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu.¹⁴

Klirens nerkowy zydowudyny u dzieci, podobnie jak u dorosłych, znacznie przewyższa klirens kreatyniny, co potwierdza istotną rolę wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku przez nerki.¹⁵

Farmakokinetyka u noworodków

Dostępne dane wskazują na istotne różnice w farmakokinetyce zydowudyny u noworodków poniżej 14. dnia życia w porównaniu z dziećmi starszymi i dorosłymi. U noworodków obserwuje się:¹⁶

• Zmniejszoną zdolność sprzęgania zydowudyny z kwasem glukuronowym
• Zwiększoną biodostępność leku
• Zmniejszony klirens
• Wydłużony okres półtrwania

Te różnice ustępują po ukończeniu przez dziecko 14. dnia życia, kiedy to farmakokinetyka zydowudyny staje się podobna do obserwowanej u dorosłych.¹⁷

Farmakokinetyka w ciąży

Farmakokinetyka zydowudyny została przebadana u 8 kobiet w ostatnim trymestrze ciąży. Nie obserwowano kumulacji leku wraz z rozwojem ciąży. Profil farmakokinetyczny był zbliżony do tego, który obserwuje się u dorosłych kobiet niebędących w ciąży.¹⁸

Ze względu na bierne przenikanie zydowudyny przez łożysko, stężenie leku w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo podobne do stężenia występującego w osoczu matki podczas porodu.¹⁹

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku.²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.²¹

Warto podkreślić, że zarówno hemodializa, jak i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację samej zydowudyny, natomiast zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu – glukuronidu.²²

Należy zaznaczyć, że dostępne dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek są niepełne.²³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby są niepełne.²⁴

Tabela właściwości farmakokinetycznych zydowudyny