Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Retrovir 250 mg

Stosowanie produktu leczniczego Retrovir (zydowudyna) wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza oraz pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia szeregu poważnych działań niepożądanych. Należy podkreślić, że Retrovir nie prowadzi do całkowitego wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS, a pacjenci w trakcie terapii nadal narażeni są na wystąpienie zakażeń oportunistycznych i innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV.¹

Istotne interakcje lekowe

Podczas terapii produktem Retrovir należy unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną ze względu na możliwe interakcje lekowe. Ponadto pacjent powinien zostać poinformowany o konieczności konsultacji z lekarzem przed wprowadzeniem jakiegokolwiek dodatkowego leku.²

Hematologiczne objawy niepożądane

U pacjentów przyjmujących Retrovir, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV, mogą wystąpić poważne zaburzenia hematologiczne. Do najczęstszych należą:³

• Niedokrwistość – zwykle po 6 tygodniach leczenia, lecz czasem wcześniej
• Neutropenia – zwykle po co najmniej 4 tygodniach, lecz czasem wcześniej
• Leukopenia – zwykle wtórna do neutropenii

Objawy te występują częściej przy stosowaniu większych dawek (1200-1500 mg/dobę) oraz u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV.⁴

Monitorowanie parametrów hematologicznych

W trakcie terapii produktem Retrovir konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów hematologicznych. Zalecana częstość badań:⁵

• U pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV: co 2 tygodnie w pierwszych 3 miesiącach leczenia, następnie co najmniej raz w miesiącu
• U pozostałych pacjentów: badania mogą być wykonywane rzadziej (co 1-3 miesiące), w zależności od stanu klinicznego

Postępowanie w przypadku zaburzeń hematologicznych

W przypadku wystąpienia znaczących zmian w parametrach hematologicznych należy zmodyfikować dawkowanie zydowudyny:⁶

Odnowę szpiku kostnego obserwuje się zwykle w ciągu 2 tygodni, po czym można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. W przypadku znacznej niedokrwistości sama modyfikacja dawkowania może nie wystarczyć i konieczne może być przetoczenie krwi.⁷

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania analogów nukleozydów, w tym zydowudyny, notowano przypadki kwasicy mleczanowej, zwykle związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Początkowe objawy kwasicy mleczanowej mogą mieć niespecyficzny charakter i obejmują:⁸

• objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• niespecyficzne osłabienie
• utrata apetytu
• zmniejszenie masy ciała
• objawy ze strony układu oddechowego [szybki i (lub) głęboki oddech]
• objawy neurologiczne (w tym spowolnienie motoryczne)

Kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Zwykle rozwija się po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.⁹

W przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów, metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz, należy przerwać leczenie analogami nukleozydów.¹⁰

Grupy szczególnego ryzyka

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania analogów nukleozydów, w tym Retroviru, u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:¹¹

• hepatomegalia
• zapalenie wątroby
• inne znane czynniki ryzyka chorób wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym stosowanie niektórych leków i nadużywanie alkoholu)
• otyłość (szczególnie u kobiet)
• jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C i leczenie interferonem alfa i rybawiryną

Pacjentów z powyższych grup ryzyka należy poddać szczególnie uważnej obserwacji.¹²

Zaburzenia mitochondrialne

Wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów, w tym zydowudyna, mogą powodować różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów w warunkach in vitro oraz in vivo. Szczególnie istotne jest ryzyko dla niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.¹³

Zgłaszane zaburzenia mitochondrialne obejmują:¹⁴

• zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy)
• zaburzenia neurologiczne ujawniające się z opóźnieniem (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania)

Zaburzenia metaboliczne i hematologiczne są często przemijające, natomiast nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy regularnie kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.¹⁵

Lipoatrofia

Leczenie zydowudyną związane jest z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofia). Częstość występowania i nasilenie lipoatrofii są związane ze skumulowaną ekspozycją na lek. Zanik tkanki tłuszczowej dotyczy zwłaszcza:¹⁶

• twarzy
• kończyn
• pośladków

Lipoatrofia może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić dopiero po kilku miesiącach od zmiany leczenia na schemat niezawierający zydowudyny. Pacjentów należy regularnie badać w celu wykrycia objawów lipoatrofii podczas stosowania zydowudyny oraz produktów ją zawierających (Combivir i Trizivir). W przypadku podejrzenia rozwoju lipoatrofii należy rozważyć zmianę leczenia na alternatywny schemat.¹⁷

Zaburzenia metaboliczne

W trakcie leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia stężeń lipidów i glukozy we krwi, co może wynikać zarówno z opanowywania choroby, jak i zmian w stylu życia. Parametry te powinny być odpowiednio monitorowane, a zaburzenia gospodarki lipidowej leczone zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.¹⁸

Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby

Farmakokinetyka zydowudyny ulega zmianom u pacjentów z chorobami wątroby:¹⁹

• U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) klirens zydowudyny jest podobny do obserwowanego u osób zdrowych – nie jest konieczna modyfikacja dawkowania
• U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) nie można określić specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu – stosowanie zydowudyny w tej grupie nie jest zalecane

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby.²⁰

Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia czynności wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, częściej doświadczają nieprawidłowości w testach wątrobowych podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego. Należy monitorować czynność wątroby u tych pacjentów zgodnie z przyjętymi standardami. W przypadku pogorszenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.²¹

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi zakażonych HIV, którzy rozpoczynają złożoną terapię przeciwretrowirusową (CART), może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne, niewywołujące wcześniej objawów lub przetrwałe. Reakcja ta może prowadzić do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych.²²

Typowe przykłady takich reakcji obejmują:²³

• zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii
• uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii

Reakcje te obserwuje się zwykle w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia terapii CART. Każdy objaw stanu zapalnego powinien być oceniony i w razie konieczności leczony.²⁴

W kontekście poprawy statusu immunologicznego pacjenta (reaktywacji immunologicznej) zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych, takich jak:²⁵

• choroba Gravesa-Basedowa
• autoimmunologiczne zapalenie wątroby
• zapalenie wielomięśniowe
• zespół Guillain-Barrè

Czas do wystąpienia tych chorób jest zróżnicowany, często mają one atypową prezentację i mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.²⁶

Martwica kości

Martwica kości notowana była głównie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub długotrwale poddawanych złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Etiologia tego zjawiska jest najprawdopodobniej wieloczynnikowa i obejmuje:²⁷

• stosowanie kortykosteroidów
• spożywanie alkoholu
• ciężką immunosupresję
• zwiększony wskaźnik masy ciała

Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia bólów kończyn, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.²⁸

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia HIV u pacjentów jednocześnie otrzymujących rybawirynę obserwowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony, jednakże skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane. Jeśli wcześniej ustalony schemat leczenia przeciwretrowirusowego zawiera zydowudynę, należy rozważyć zastąpienie jej innym lekiem, szczególnie u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna wywoływała niedokrwistość.²⁹

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Retrovir 250 mg kapsułki zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za praktycznie „wolny od sodu”.³⁰