Wpływ zydowudyny na płodność, ciążę i laktację

Opieka nad kobietą będącą w ciąży, planującą ciążę lub karmiącą piersią i przyjmującą zydowudynę (Retrovir 250 mg) wymaga szczególnej uwagi lekarza prowadzącego. Niniejszy artykuł przedstawia kompleksowe informacje dotyczące wpływu zydowudyny na płodność, przebieg ciąży oraz okres laktacji, które powinny zostać przekazane pacjentce przez personel medyczny.¹

Stosowanie zydowudyny w okresie ciąży

Bezpieczeństwo stosowania zydowudyny w ciąży nie zostało w pełni potwierdzone przez właściwie skonstruowane i kontrolowane badania kliniczne dotyczące występowania wad wrodzonych. Z tego powodu stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych należy rozważać wyłącznie wówczas, gdy oczekiwane korzyści terapeutyczne przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.²

Warto jednak zaznaczyć, że w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgromadzono dane dotyczące ponad 13 000 przypadków kobiet w ciąży i w okresie poporodowym. Dane te nie wykazują zwiększonego ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością występowania w populacji ogólnej.³

Skuteczność w zapobieganiu transmisji wertykalnej HIV

Badania kliniczne wykazały, że stosowanie produktu Retrovir u kobiet ciężarnych zakażonych wirusem HIV po 14 tygodniu ciąży oraz u noworodków urodzonych przez te kobiety znacząco zmniejsza częstość przeniesienia zakażenia HIV z matki na płód.⁴

W podstawowym badaniu kontrolowanym placebo wykazano, że Retrovir zmniejsza częstość przenoszenia zakażenia HIV z matki na płód o około 70%. W badaniu tym uczestniczyły kobiety ciężarne z liczbą komórek CD4 od 200 do 1818/mm³ (mediana w grupie leczonej wynosiła 560/mm³). Leczenie rozpoczynano między 14. a 34. tygodniem ciąży bez innych wskazań do stosowania produktu Retrovir. Noworodki otrzymywały produkt Retrovir do 6. tygodnia życia.⁵

Ograniczenia w stosowaniu zydowudyny w profilaktyce transmisji wertykalnej

Należy poinformować kobietę ciężarną rozważającą zastosowanie produktu Retrovir w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa HIV na dziecko, że mimo prowadzonego leczenia w niektórych przypadkach może nastąpić przeniesienie wirusa.⁶

Istotne jest również, że skuteczność zydowudyny w zapobieganiu przeniesieniu wirusa z matki na dziecko nie została określona w następujących grupach pacjentek:

• kobiety zakażone HIV uprzednio leczone długotrwale zydowudyną lub innymi lekami przeciwretrowirusowymi
• kobiety ze zmniejszoną wrażliwością na zydowudynę⁷

Potencjalne ryzyko dla płodu i noworodka

Lekarz powinien poinformować pacjentkę, że:

• Nie są znane długotrwałe skutki narażenia organizmu na działanie zydowudyny in utero oraz w okresie niemowlęcym.⁸
• Na podstawie wyników badań kancerogenności i mutagenności u zwierząt nie można wykluczyć takich działań u ludzi. Nie wiadomo jakie mają znaczenie te wyniki zarówno dla zakażonych, jak i niezakażonych noworodków poddanych działaniu produktu Retrovir.⁹

Wyniki badań na zwierzętach

Badania ze stosowaniem doustnym zydowudyny u ciężarnych samic szczurów i królików w dawce odpowiednio do 450 i do 500 mg/kg mc./dobę w głównej fazie organogenezy nie wykazały działań teratogennych. Stwierdzono jednak statystycznie znamienną większą częstość występowania resorpcji płodów podczas podawania zydowudyny szczurom w dawkach od 150 do 450 mg/kg mc./dobę i królikom w dawkach 500 mg/kg mc./dobę.¹⁰

Inne badanie wykazało, że podanie zydowudyny szczurom w dawce 3000 mg/kg mc./dobę, zbliżonej do doustnej średniej dawki śmiertelnej (3683 mg/kg mc./dobę), powodowało znaczną toksyczność u ciężarnych samic i wywoływało zwiększoną częstość powstawania wad u płodów. Nie stwierdzono w tym badaniu działania teratogennego po stosowaniu mniejszych dawek (600 mg/kg mc./dobę lub mniej).¹¹

Karmienie piersią podczas stosowania zydowudyny

Lekarz powinien przekazać pacjentce następujące informacje odnośnie karmienia piersią:

• Zasadniczo zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.¹²
• Tylko w rzadkich i wyjątkowych sytuacjach, gdy nie jest dostępny preparat zastępujący mleko matki, a pacjentka rozważa karmienie piersią w czasie stosowania terapii przeciwretrowirusowej, należy postępować zgodnie z lokalnymi oficjalnymi wytycznymi dotyczącymi karmienia piersią.¹³

Przenikanie zydowudyny do mleka kobiecego

Badania dotyczące przenikania zydowudyny do mleka kobiecego wykazały, że:

• Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg zydowudyny kobietom zakażonym wirusem HIV średnie stężenia zydowudyny w surowicy i w mleku były podobne.¹⁴
• W badaniach przeprowadzonych po doustnym podaniu 300 mg zydowudyny dwa razy na dobę (zarówno samego produktu Retrovir, jak i produktów Combivir i Trizivir) stosunek stężenia zydowudyny w mleku matki do stężenia w osoczu matki wynosił od 0,4 do 3,2.¹⁵
• Średnie stężenie zydowudyny w osoczu niemowląt wynosiło 24 ng/ml w dniu porodu i było poniżej limitu w ujęciu ilościowym testu (30 ng/ml) w badaniach w 2., 6., 14. i 24. tygodniu po urodzeniu.¹⁶
• Wewnątrzkomórkowe stężenie trifosforanu zydowudyny (czynny metabolit zydowudyny) u niemowląt karmionych piersią nie zostało zmierzone, dlatego nie jest znane kliniczne znaczenie zmierzonego stężenia związku macierzystego w osoczu.¹⁷

Wpływ zydowudyny na płodność

Informacje dotyczące wpływu zydowudyny na płodność, które lekarz powinien przekazać pacjentce:

• Zydowudyna podawana w dawkach doustnych do 450 mg/kg mc./dobę nie wpływała na płodność szczurów.¹⁸
• Brak jest danych dotyczących wpływu produktu Retrovir na płodność u kobiet.¹⁹
• Nie wykazano wpływu produktu Retrovir na liczbę, morfologię ani na ruchliwość plemników u mężczyzn.²⁰

Podsumowanie dla lekarza prowadzącego

Podczas konsultacji z pacjentką będącą w ciąży, planującą ciążę lub karmiącą piersią, która przyjmuje zydowudynę, należy uwzględnić następujące kluczowe aspekty:

1. Przeprowadzić dokładną analizę korzyści i ryzyka stosowania zydowudyny w ciąży, biorąc pod uwagę stan kliniczny pacjentki.
2. Poinformować pacjentkę o skuteczności zydowudyny w zapobieganiu transmisji wertykalnej HIV (zmniejszenie ryzyka o około 70%), przy jednoczesnym zaznaczeniu ograniczeń tej metody profilaktyki.
3. Przekazać informację o braku danych dotyczących długoterminowych skutków ekspozycji na zydowudynę w okresie prenatalnym i postnatalnym.
4. Zdecydowanie zalecić unikanie karmienia piersią przez kobiety zakażone HIV, w celu zapobieżenia transmisji wirusa.
5. Przekazać aktualne informacje na temat wpływu zydowudyny na płodność, z uwzględnieniem dostępnych danych dla obu płci.²¹