Właściwości farmakodynamiczne
Retrovir 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Retrovir

Retrovir (zydowudyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, a dokładniej do grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05A F01). Lek wykazuje silne działanie przeciwwirusowe in vitro przeciwko retrowirusom, w szczególności przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV).¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania zydowudyny opiera się na procesie fosforylacji, który zachodzi zarówno w komórkach zakażonych, jak i niezakażonych. W pierwszym etapie zydowudyna ulega przekształceniu przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji obejmują przekształcenie monofosforanu zydowudyny do difosforanu (DP), a następnie do trifosforanu (TP), przy czym procesy te są katalizowane odpowiednio przez komórkową kinazę tymidylanową oraz kinazy nieswoiste.²

Trifosforan zydowudyny wykazuje podwójne działanie – funkcjonuje jednocześnie jako inhibitor oraz substrat dla enzymu odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Kluczowym etapem działania przeciwwirusowego jest blokowanie dalszego tworzenia prowirusowego DNA poprzez wbudowanie trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA, co w konsekwencji prowadzi do zakończenia replikacji łańcucha. Istotnym aspektem skuteczności zydowudyny jest jej powinowactwo do odwrotnej transkryptazy HIV, które jest około 100-krotnie większe niż do komórkowej polimerazy alfa-DNA, co warunkuje jej selektywność działania.³

Wirulologia i oporność na zydowudynę

Aktualnie prowadzone są badania mające na celu określenie związku między wrażliwością wirusa HIV na zydowudynę in vitro a odpowiedzią kliniczną pacjentów na leczenie. Należy podkreślić, że badania wrażliwości in vitro nie zostały standaryzowane, co może prowadzić do uzyskiwania różnych wyników w zależności od zastosowanej metodologii.⁴

U pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir zaobserwowano szczepy HIV wykazujące in vitro zmniejszoną wrażliwość na zydowudynę. Dostępne dane wskazują jednak, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie mniejsze u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV w porównaniu do pacjentów z zaawansowaną chorobą.⁵

Zjawisko zmniejszonej wrażliwości na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania zydowudyny w monoterapii. Wyniki badań klinicznych wyraźnie wskazują, że zydowudyna, szczególnie w skojarzeniu z lamiwudyną, a także z dydanozyną lub zalcytabiną, powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby oraz zmniejszenie śmiertelności. Dodatkowo wykazano, że włączenie inhibitora proteazy do terapii skojarzonej zydowudyny z lamiwudyną przynosi dodatkową korzyść w postaci opóźnienia postępu choroby i wydłużenia przeżycia w porównaniu do leczenia dwoma lekami.⁶

Interesującym zjawiskiem obserwowanym w badaniach in vitro jest fakt, że wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą ponownie stać się wrażliwe na ten lek, gdy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Ponadto badania in vivo wykazały, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstawanie szczepów wirusa HIV opornych na zydowudynę u osób, które nie były wcześniej leczone lekami przeciwretrowirusowymi.⁷

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa, co stanowi podstawę do stosowania terapii skojarzonych.⁸

Mechanizmy oporności na zydowudynę

Oporność na analogi tymidyny, do których zalicza się zydowudyna, została dokładnie scharakteryzowana i wynika ze stopniowej akumulacji do sześciu specyficznych mutacji w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność na analogi tymidynowe poprzez połączenie mutacji w kodonach 41 i 215 lub poprzez nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu wymienionych mutacji.⁹

Warto podkreślić, że pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują znaczącego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia późniejsze zastosowanie innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.¹⁰

Zidentyfikowano dwa rodzaje oporności wielolekowej:

• Pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV
• Drugi obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji

Oba typy oporności wielolekowej powodują fenotypową oporność zarówno na zydowudynę (AZT), jak i na inne zarejestrowane nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Wystąpienie którejkolwiek z tych wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.¹¹

Zapobieganie transmisji pionowej HIV

Badanie ACTG076 wykazało skuteczność zydowudyny w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko (23% w grupie placebo w porównaniu do 8% w grupie leczonych zydowudyną). W badaniu tym Retrovir podawano kobietom ciężarnym z wirusem HIV (w dawce 100 mg pięć razy na dobę) od 14. do 34. tygodnia ciąży oraz ich nowo narodzonym dzieciom (w dawce 2 mg/kg masy ciała co 6 godzin) do 6. tygodnia życia.¹²

W krótszym badaniu przeprowadzonym w Tajlandii w 1998 roku (Tajlandia CDC), w którym Retrovir podawano tylko doustnie (300 mg dwa razy na dobę) od 36. tygodnia ciąży do porodu, również zaobserwowano zmniejszenie częstości przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko (19% w grupie placebo w porównaniu do 9% w grupie leczonych zydowudyną).¹³

Wyniki tych oraz innych publikowanych badań porównujących stosowanie zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko wskazują, że krótkotrwałe leczenie matek (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu przenoszenia wirusa w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie (od 14. do 34. tygodnia ciąży).¹⁴

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

W rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgromadzono dane dotyczące ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży zakończonej żywym urodzeniem. Dane te obejmują:

• ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży
• ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży

W ramach tych ekspozycji odnotowano 133 wady rozwojowe w pierwszym trymestrze oraz 264 wady w drugim lub trzecim trymestrze. Częstość występowania wad (95% CI) wyniosła:

• 3,2% (2,7%, 3,8%) w pierwszym trymestrze
• 2,8% (2,5%, 3,2%) w drugim lub trzecim trymestrze

Wartości te nie są istotnie większe niż odnotowane w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru, które wynosiły odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń. Dane z rejestru APR nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością występującą w populacji ogólnej.¹⁵