Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Retrovir

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania zydowudyny (Retrovir) obejmują szereg badań oceniających potencjalne działanie mutagenne, genotoksyczne oraz rakotwórcze substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa zydowudyny w świetle badań przedklinicznych.¹

Potencjał mutagenny zydowudyny

Ocena potencjału mutagennego zydowudyny wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego modelu badawczego. W teście Amesa nie wykazano działania mutagennego substancji, natomiast słabe działanie mutagenne zaobserwowano w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Dodatnie wyniki uzyskano również w badaniu transformacji komórek in vitro.²

W badaniach uszkodzeń chromosomalnych zaobserwowano:³

• Uszkodzenia chromosomów w limfocytach ludzkich w warunkach in vitro
• Pozytywne wyniki w teście jąderkowym u myszy i szczurów in vivo po wielokrotnym podawaniu leku doustnie

Warto podkreślić, że badania cytogenetyczne szczurów nie wykazały uszkodzeń chromosomów in vivo. Natomiast analizy limfocytów krwi obwodowej przeprowadzone u 11 pacjentów z AIDS wykazały częstsze występowanie pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir.⁴

Włączanie zydowudyny do DNA

Badania pilotażowe wykazały istotne zjawisko włączania zydowudyny do DNA jąder leukocytów u dorosłych, w tym u kobiet w ciąży przyjmujących zydowudynę z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu profilaktyki transmisji wertykalnej wirusa. Co szczególnie istotne, zydowudyna była również włączana do DNA leukocytów pochodzących z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone tym lekiem.⁵

Badania przezłożyskowej genotoksyczności

Przeprowadzono badanie przezłożyskowej genotoksyczności na małpach, porównujące działanie samej zydowudyny ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny. Stopień narażenia na te leki odpowiadał poziomom występującym u ludzi. Wyniki badania wykazały, że:⁶

• W płodach narażonych w macicy na skojarzone działanie leków utrzymuje się wyższy stopień włączania analogów nukleozydów do DNA wielu narządów płodu
• Wykazano większą liczbę skróceń telomerów w płodach eksponowanych na kombinację leków niż w płodach narażonych na działanie samej zydowudyny

Należy podkreślić, że kliniczne znaczenie tych wyników pozostaje nieustalone.⁷

Potencjał rakotwórczy

Badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze zydowudyny podawanej doustnie gryzoniom (szczurom i myszom) wykazały późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. Nie stwierdzono żadnych innych nowotworów, które można by przypisać leczeniu zydowudyną, niezależnie od gatunku i płci zwierząt. Dalsze badania oceniające działanie rakotwórcze w obrębie pochwy potwierdziły hipotezę, że nowotwory pochwy były wynikiem długotrwałego narażenia nabłonka pochwy gryzoni na działanie niezmetabolizowanej zydowudyny występującej w dużych stężeniach w moczu.⁸

Badania przezłożyskowej karcynogenności

Przeprowadzono dwa istotne badania oceniające przezłożyskowy wpływ rakotwórczy zydowudyny u myszy:⁹

1. Badanie Narodowego Instytutu Badań Nad Rakiem (USA)

   W badaniu tym podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg mc.) zaobserwowano w rok po urodzeniu zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby i żeńskiego układu rozrodczego.¹⁰

2. Badanie długoterminowe

   W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg mc. przez 24 miesiące, rozpoczynając od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanego w standardowych badaniach wpływu karcinogennego. Badanie to wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.¹¹

Interpretacja kliniczna wyników badań przedklinicznych

Analizując dane uzyskane z pierwszego badania dotyczącego przezłożyskowych działań karcinogennych, należy zaznaczyć, że wskazują one na hipotetyczne ryzyko. Jednocześnie należy podkreślić, że korzyść wynikająca ze zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży na skutek przyjmowania zydowudyny została dobrze udowodniona w badaniach klinicznych.¹²