Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Retrovir (zydowudyna) zostały szczegółowo przebadane w różnych grupach pacjentów, co pozwala na precyzyjne określenie procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną zydowudyny.

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

Wchłanianie u dorosłych

Zydowudyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność leku po podaniu doustnym wynosi 60-70% dla wszystkich badanych dawek. W badaniach biorównoważności przeprowadzonych u 16 pacjentów przyjmujących 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) wykazano, że średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (CSSmax) osiągało wartość 8,57 µM (54%) (co odpowiada 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (czyli 0,02 µg/ml). Średnie AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin wynosiło 8,39 h·µM (lub 2,24 h·µg/ml).¹

Dystrybucja u dorosłych

W badaniach z dożylnym podaniem produktu Retrovir określono kluczowe parametry dystrybucji: średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej wynosił 1,1 godziny, średni całkowity klirens ustrojowy osiągał 27,1 ml/min/kg, a objętość dystrybucji 1,6 l/kg. Zydowudyna wykazuje zdolność do penetracji przez barierę krew-mózg – u dorosłych stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu mierzony 2-4 godziny po podaniu dawki wynosi średnio około 0,5. Dostępne badania potwierdzają, że zydowudyna przenika przez łożysko – substancję czynną można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Lek przenika również do nasienia oraz mleka matki.²

Istotną cechą farmakokinetyczną zydowudyny jest słabe wiązanie z białkami osocza, wynoszące 34-38%. Z tego powodu interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne.³

Metabolizm u dorosłych

Głównym metabolitem zydowudyny jest 5′-glukuronid, który występuje zarówno w osoczu, jak i w moczu. Ten metabolit stanowi około 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. Po dożylnym podaniu zydowudyny zidentyfikowano również inny metabolit – 3′-amino-3′-deoksytymidynę (AMT).⁴

Eliminacja u dorosłych

Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w procesie wydalania leku przez nerki.⁵

Parametry farmakokinetyczne w populacjach szczególnych

Farmakokinetyka u dzieci

Wchłanianie u dzieci

U dzieci powyżej 5-6 miesięcy życia profil farmakokinetyczny zydowudyny jest zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, zydowudyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego u dzieci, a jej biodostępność mieści się w zakresie 60-74% (średnio 65%) dla wszystkich badanych dawek. W badaniach farmakokinetycznych po doustnym podaniu zydowudyny w postaci roztworu w dawkach 120 mg/m² lub 180 mg/m² powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Dawkowanie 180 mg/m² powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało podobne wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak dawkowanie 200 mg/m² powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml).⁶

Dystrybucja u dzieci

Po dożylnym podaniu zydowudyny dzieciom, średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej wynosił 1,5 godziny, a całkowity klirens osiągał wartość 30,9 ml/min/kg. W populacji pediatrycznej oceniano również penetrację do ośrodkowego układu nerwowego. Średni stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu u dzieci wynosił:⁷

• 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 godzin po doustnym podaniu leku⁸
• 0,87 po upływie 1-5 godzin po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej⁹
• 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej¹⁰

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Podobnie jak u dorosłych, głównym metabolitem zydowudyny u dzieci jest 5′-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku w tej grupie pacjentów, 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, a 45% w postaci glukuronidu. Klirens nerkowy zydowudyny jest znacznie większy od klirensu kreatyniny, co – tak jak u dorosłych – wskazuje na znaczny udział wydzielania kanalikowego w wydalaniu leku przez nerki.¹¹

Farmakokinetyka u noworodków

Szczególne właściwości farmakokinetyczne obserwuje się u noworodków. Dostępne dane wskazują na zmniejszone sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym u noworodków poniżej 14. dnia życia, co skutkuje zwiększoną biodostępnością, zmniejszonym klirensem leku oraz wydłużonym okresem półtrwania. U dzieci powyżej 14. dnia życia farmakokinetyka zydowudyny jest już podobna do profilu u dorosłych.¹²

Farmakokinetyka w ciąży

Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny zbadano u 8 kobiet podczas ostatniego trymestru ciąży. Badania nie wykazały kumulacji zydowudyny wraz z rozwojem ciąży. Profil farmakokinetyczny u kobiet ciężarnych był podobny do parametrów oznaczonych u dorosłych kobiet niebędących w ciąży. Z uwagi na bierne przenikanie przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków mierzone w czasie porodu było zasadniczo zbliżone do stężenia występującego w osoczu matki podczas porodu.¹³

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny u osób w podeszłym wieku.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym był o około 50% mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie mają istotnego wpływu na eliminację samej zydowudyny, natomiast zwiększają eliminację jej nieczynnego metabolitu – glukuronidu. Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny, podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek, są niepełne.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby

Dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby, otrzymujących lek doustnie, są ograniczone i niepełne.¹⁶

Tabelaryczne zestawienie parametrów farmakokinetycznych