Specjalne ostrzeżenia
Retrovir

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Retrovir

Lek Retrovir (zydowudyna) wymaga stosowania z zachowaniem szczególnych środków ostrożności. Należy pamiętać, że mimo skuteczności w terapii przeciwretrowirusowej, nie powoduje on wyleczenia z zakażenia HIV ani AIDS. Pacjenci przyjmujący ten lek pozostają narażeni na wystąpienie zakażeń oportunistycznych oraz innych powikłań związanych z zakażeniem wirusem HIV.¹

Istotne interakcje lekowe

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego podawania ryfampicyny lub stawudyny z zydowudyną ze względu na możliwe interakcje lekowe.² Pacjenta należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem przed zastosowaniem jakichkolwiek innych leków podczas terapii zydowudyną.³

Hematologiczne objawy niepożądane

U pacjentów przyjmujących Retrovir, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV, należy spodziewać się wystąpienia następujących zaburzeń hematologicznych:⁴

• Niedokrwistość – zwykle występuje po 6 tygodniach leczenia, choć może pojawić się wcześniej
• Neutropenia – zwykle po co najmniej 4 tygodniach leczenia, choć może wystąpić wcześniej
• Leukopenia – zwykle wtórna do neutropenii

Wymienione zaburzenia hematologiczne występują częściej podczas stosowania większych dawek (1200-1500 mg na dobę) oraz u pacjentów z małą rezerwą szpikową przed leczeniem, szczególnie z zaawansowanym zakażeniem HIV.⁵

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Podczas leczenia zydowudyną należy starannie monitorować parametry hematologiczne. Zalecany schemat monitorowania dla pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV obejmuje:⁶

• Badania krwi przynajmniej co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia
• Następnie badania co najmniej raz w miesiącu
• W przypadku stabilnego stanu pacjenta, badania mogą być wykonywane rzadziej (co 1-3 miesiące)

Postępowanie w przypadku zaburzeń hematologicznych

W przypadku wystąpienia istotnych zaburzeń hematologicznych należy wdrożyć odpowiednie postępowanie:⁷

• Gdy stężenie hemoglobiny zmniejszy się do wartości między 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) i 9 g/dl (5,59 mmol/l) lub
• Gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejszy się do wartości między 0,75 a 1,0 × 10⁹/l

W powyższych przypadkach można:⁸

• Zmniejszyć dawkę dobową do czasu uzyskania odnowy szpiku kostnego, lub
• Zastosować krótkie (2-4 tygodniowe) przerwy w leczeniu zydowudyną

Odnowę szpiku obserwuje się zwykle w ciągu 2 tygodni, po czym można ponownie zastosować zydowudynę w zmniejszonych dawkach. W przypadku niedokrwistości znacznego stopnia sama modyfikacja dawkowania może nie wystarczyć i konieczne może być przetoczenie krwi.⁹

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania analogów nukleozydów, w tym zydowudyny, notowano przypadki kwasicy mleczanowej, zwykle związanej z hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby.¹⁰

Wczesne objawy kwasicy mleczanowej (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują:¹¹

• Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, bóle brzucha)
• Niespecyficzne osłabienie
• Utratę apetytu
• Zmniejszenie masy ciała
• Objawy ze strony układu oddechowego – szybki i/lub głęboki oddech
• Objawy neurologiczne, w tym spowolnienie motoryczne

Należy pamiętać, że kwasica mleczanowa charakteryzuje się wysoką śmiertelnością i może być związana z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek.¹² Zwykle występuje po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia.¹³

W przypadku wystąpienia objawów nadmiaru mleczanów, metabolicznej lub mleczanowej kwasicy, postępującej hepatomegalii lub szybkiego wzrostu aktywności aminotransferaz, należy niezwłocznie przerwać leczenie analogami nukleozydów.¹⁴

Grupy zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom z następującymi czynnikami ryzyka:¹⁵

• Otyłe kobiety
• Pacjenci z hepatomegalią
• Pacjenci z zapaleniem wątroby
• Pacjenci z innymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym przyjmujący niektóre produkty lecznicze i spożywający alkohol)
• Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa i rybawiryną

Pacjenci z powyższych grup ryzyka wymagają szczególnie uważnej obserwacji.¹⁶

Zaburzenia mitochondrialne

W warunkach in vitro i in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów.¹⁷ Szczególnie istotne jest to w przypadku niemowląt narażonych na działanie analogów nukleozydów w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu.

U dzieci narażonych na działanie analogów nukleozydów zgłaszano:¹⁸

• Zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia)
• Zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie stężenia lipazy)
• Ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (wzmożone napięcie, drgawki, zaburzenia zachowania)

Zaburzenia hematologiczne i metaboliczne są często przemijające, natomiast nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały.¹⁹

Zaleca się kontrolowanie zarówno stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie płodowym na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV.²⁰ W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania diagnostyczne.²¹

Lipoatrofia

Leczenie zydowudyną wiąże się z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej (lipoatrofią).²² Częstość występowania i nasilenie lipoatrofii zależą od skumulowanej ekspozycji na lek. Objawia się ona przede wszystkim utratą tkanki tłuszczowej w obrębie twarzy, kończyn i pośladków.²³

Należy podkreślić, że lipoatrofia może być tylko częściowo odwracalna, a poprawa może nastąpić dopiero po kilku miesiącach od zmiany leczenia na schemat niezawierający zydowudyny.²⁴

W trakcie leczenia zydowudyną i produktami ją zawierającymi (Combivir i Trizivir) należy regularnie badać pacjentów pod kątem objawów lipoatrofii. W przypadku podejrzenia rozwoju lipoatrofii, jeśli to możliwe, należy zastosować leczenie alternatywne.²⁵

Stężenia lipidów i glukozy we krwi

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się stężenia lipidów i glukozy we krwi.²⁶ Zjawisko to może wynikać zarówno z opanowywania choroby, jak i ze zmiany stylu życia pacjenta. Zaleca się właściwe monitorowanie stężeń lipidów i glukozy we krwi, a w razie stwierdzenia zaburzeń gospodarki lipidowej, należy wdrożyć odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.²⁷

Choroby wątroby

Stosowanie zydowudyny u pacjentów z chorobami wątroby wymaga szczególnej uwagi:²⁸

• U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby bez marskości (punktacja Child-Pough 5-6) klirens zydowudyny jest podobny do obserwowanego u osób zdrowych, więc nie jest konieczna modyfikacja dawkowania
• U pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą wątroby (punktacja Child-Pough 7-15) stosowanie zydowudyny nie jest zalecane ze względu na dużą zmienność w obserwowanym narażeniu na lek

U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.²⁹ W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych preparatów.³⁰

U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w testach czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego.³¹ W tej grupie pacjentów należy kontrolować parametry czynności wątroby zgodnie z przyjętymi standardami. W przypadku nasilenia choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia zydowudyną.³²

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów z ciężkimi niedoborami immunologicznymi w momencie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące wcześniej objawów lub przetrwałe patogeny oportunistyczne.³³ Reakcje tego typu mogą prowadzić do nasilenia objawów lub wystąpienia ciężkich objawów klinicznych i zwykle obserwowane są w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.³⁴

Typowe przykłady takich reakcji to:³⁵

• Zapalenie siatkówki wywołane przez wirusa cytomegalii
• Uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami
• Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii

Każdy objaw stanu zapalnego należy ocenić i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁶

W przebiegu reaktywacji immunologicznej zgłaszano również występowanie chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie wielomięśniowe oraz zespół Guillain-Barrè).³⁷ W odróżnieniu od reakcji zapalnych na patogeny oportunistyczne, choroby autoimmunologiczne mogą pojawić się po dłuższym czasie od rozpoczęcia leczenia, a ich obraz kliniczny bywa nietypowy.³⁸

Martwica kości

U pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub poddawanych długotrwałej złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) notowano występowanie martwicy kości.³⁹ Mimo że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa i obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję oraz zwiększony wskaźnik masy ciała, martwica kości występuje częściej w określonych grupach pacjentów.

Pacjentowi należy zalecić zgłoszenie się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu kończyn, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.⁴⁰

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C

U pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania zydowudyny. Notowano przypadki zaostrzenia niedokrwistości związane z jednoczesnym podawaniem rybawiryny i zydowudyny, chociaż dokładny mechanizm tego zjawiska pozostaje niewyjaśniony.⁴¹

Z tego powodu:⁴²

• Skojarzone stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane
• Jeśli pacjent ma otrzymywać leczenie przeciw HCV zawierające rybawirynę, a jednocześnie stosuje schemat przeciwretrowirusowy zawierający zydowudynę, należy rozważyć zastąpienie zydowudyny innym lekiem
• Jest to szczególnie istotne u pacjentów, u których wcześniej stosowana zydowudyna powodowała niedokrwistość

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt leczniczy Retrovir zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, dlatego uznaje się go za produkt „wolny od sodu”.⁴³