Właściwości farmakodynamiczne leku Retrovir

Retrovir (zydowudyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, sklasyfikowanej pod kodem ATC: J05A F01. Zydowudyna wykazuje silne działanie przeciwwirusowe in vitro przeciwko retrowirusom, w tym przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania zydowudyny opiera się na procesie fosforylacji. W komórkach zakażonych i niezakażonych, zydowudyna ulega fosforylacji przez komórkową kinazę tymidynową do pochodnej monofosforanowej (MP). Kolejne etapy fosforylacji przebiegają następująco:

• monofosforan zydowudyny (MP) przekształcany jest do difosforanu (DP) przez komórkową kinazę tymidylanową
• difosforan przekształcany jest do trifosforanu (TP) przez kinazy nieswoiste

Trifosforan zydowudyny działa jednocześnie jako inhibitor i substrat odwrotnej transkryptazy wirusa. Dzięki wbudowaniu trifosforanu zydowudyny do łańcucha DNA wirusa, dochodzi do zablokowania dalszego tworzenia prowirusowego DNA, co prowadzi do zakończenia replikacji łańcucha. Istotnym aspektem aktywności leku jest jego konkurencyjne powinowactwo do odwrotnej transkryptazy HIV, które jest około 100-krotnie większe niż powinowactwo do komórkowej polimerazy alfa-DNA.²

Wirusologia

Badania nad związkiem wrażliwości HIV na zydowudynę in vitro a kliniczną reakcją pacjentów na leczenie są w toku. Należy zaznaczyć, że badania wrażliwości in vitro nie były standaryzowane, co może prowadzić do rozbieżności wyników w zależności od czynników metodologicznych. U pacjentów długotrwale leczonych produktem Retrovir zidentyfikowano szczepy HIV o zmniejszonej wrażliwości na zydowudynę in vitro. Dostępne dane sugerują, że częstość występowania takich szczepów oraz stopień zmniejszenia ich wrażliwości są znacznie niższe u pacjentów w początkowym stadium zakażenia HIV w porównaniu do pacjentów w zaawansowanym stadium choroby.³

Zmniejszona wrażliwość na zydowudynę i pojawianie się szczepów opornych ogranicza kliniczną przydatność stosowania tego leku w monoterapii. Wyniki badań klinicznych wskazują, że zydowudyna, szczególnie w schematach skojarzonych:

• w połączeniu z lamiwudyną
• w połączeniu z dydanozyną
• w połączeniu z zalcytabiną

powoduje znaczne zmniejszenie ryzyka progresji choroby i zmniejszenie śmiertelności. Dodatkowo, jak wykazano, włączenie inhibitora proteazy do kombinacji zydowudyny z lamiwudyną przynosi dodatkowe korzyści w opóźnianiu postępu choroby i wydłużeniu przeżycia w porównaniu do terapii dwulekowej.⁴

Oporność wirusowa

Badania in vitro wykazują interesujące zjawisko, gdzie wyizolowane wirusy HIV oporne na zydowudynę mogą odzyskać wrażliwość na ten lek, gdy równocześnie nabędą oporność na lamiwudynę. Co więcej, w badaniach in vivo stwierdzono, że połączenie lamiwudyny z zydowudyną opóźnia powstanie szczepów wirusa HIV opornych na zydowudynę u osób dotychczas nieleczonych przeciwko retrowirusom.⁵

W badaniach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznych oddziaływań między zydowudyną a innymi substancjami przeciwretrowirusowymi, takimi jak abakawir, dydanozyna, lamiwudyna i interferon-alfa.⁶

Mechanizmy oporności

Oporność w stosunku do analogów tymidyny (do których należy zydowudyna) została dobrze scharakteryzowana i jest spowodowana stopniową akumulacją do sześciu specyficznych mutacji w kodonach 41, 67, 70, 210, 215 i 219 enzymu odwrotnej transkryptazy. Wirusy nabywają fenotypową oporność w stosunku do analogów tymidynowych poprzez:

• połączenie mutacji w kodonach 41 i 215, lub
• nagromadzenie co najmniej czterech z sześciu możliwych mutacji

Istotne jest, że pojedyncze mutacje analogów tymidyny nie powodują dużego stopnia oporności krzyżowej w stosunku do jakiegokolwiek innego nukleozydu, co umożliwia następnie zastosowanie jakiegokolwiek innego inhibitora odwrotnej transkryptazy.⁷

Występują dwa rodzaje oporności wielolekowej:

1. Pierwszy charakteryzujący się mutacjami w kodonach 62, 75, 77, 116 i 151 odwrotnej transkryptazy wirusa HIV
2. Drugi, obejmujący mutację T69S w połączeniu z włączeniem fragmentu 6 par zasad w tej samej pozycji

Oba typy oporności wielolekowej powodują fenotypową oporność zarówno w stosunku do zydowudyny (AZT), jak i do innych zarejestrowanych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Każda z tych dwóch wielonukleozydowych mutacji poważnie ogranicza przyszłe opcje terapeutyczne.⁸

Skuteczność w zapobieganiu transmisji perinatalnej

Retrovir wykazuje skuteczność w zmniejszaniu częstości przenoszenia wirusa HIV-1 z matki na dziecko. W badaniu ACTG076 udowodniono zmniejszenie częstości transmisji z 23% w grupie placebo do 8% w grupie leczonych zydowudyną, gdy stosowano następujący schemat:

• podawanie zydowudyny kobietom ciężarnym od 14. do 34. tygodnia ciąży w dawce 100 mg pięć razy na dobę
• podawanie zydowudyny nowo narodzonym dzieciom w dawce 2 mg/kg masy ciała co 6 godzin do 6. tygodnia życia

W krótszym badaniu przeprowadzonym w 1998 roku w Tajlandii (Tajlandia CDC), zastosowano zydowudynę tylko doustnie w dawce 300 mg dwa razy na dobę od 36. tygodnia ciąży do czasu porodu, co również zmniejszyło częstość przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko z 19% w grupie placebo do 9% w grupie leczonej zydowudyną.⁹

Analizując wyniki różnych badań porównujących schematy stosowania zydowudyny w zapobieganiu przenoszenia wirusa HIV z matki na dziecko, stwierdzono, że krótsze leczenie matek (od 36. tygodnia ciąży) jest mniej skuteczne w zmniejszaniu transmisji w okresie okołoporodowym niż dłuższe leczenie rozpoczynane wcześniej – od 14. do 34. tygodnia ciąży.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Rejestr przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zawiera dane dotyczące ponad 13 000 przypadków ekspozycji na zydowudynę podczas ciąży zakończonych żywymi urodzeniami. Dane te obejmują:

• ponad 4 100 ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży
• ponad 9 300 ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze ciąży

W analizowanej populacji odnotowano łącznie 397 wad rozwojowych, w tym:

• 133 wady po ekspozycji w pierwszym trymestrze (częstość 3,2%, 95% CI: 2,7%-3,8%)
• 264 wady po ekspozycji w drugim lub trzecim trymestrze (częstość 2,8%, 95% CI: 2,5%-3,2%)

Wartości te nie są statystycznie istotnie większe od wartości odnotowanych w dwóch opartych na danych populacyjnych systemach nadzoru, wynoszących odpowiednio 2,72 na 100 żywych urodzeń i 4,17 na 100 żywych urodzeń. Na podstawie danych z rejestru APR nie stwierdzono zwiększonego ryzyka ciężkich wad wrodzonych po zastosowaniu zydowudyny w porównaniu z częstością w populacji ogólnej.¹¹