Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Retrovir 50 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Retrovir

Potencjał mutagenny zydowudyny

Badania przedkliniczne dotyczące potencjału mutagennego zydowudyny dostarczyły zróżnicowanych wyników w zależności od zastosowanej metodologii. Test Amesa nie wykazał właściwości mutagennych leku, jednak zaobserwowano słabe działanie mutagenne w badaniach na komórkach chłoniaka myszy. Pozytywne wyniki uzyskano również w badaniach transformacji komórkowej in vitro. W badaniach limfocytów ludzkich in vitro oraz w teście jąderkowym u myszy i szczurów po wielokrotnym podawaniu leku drogą doustną stwierdzono uszkodzenia chromosomowe. Natomiast badania cytogenetyczne szczurów in vivo nie potwierdziły uszkodzeń chromosomów. Badania przeprowadzone na limfocytach krwi obwodowej 11 pacjentów z AIDS wykazały zwiększoną częstość występowania pęknięć chromosomów u osób otrzymujących Retrovir.¹

Włączanie zydowudyny do DNA

Istotnym odkryciem w badaniach pilotażowych było stwierdzenie, że zydowudyna zostaje włączana do DNA jąder leukocytów u dorosłych pacjentów, w tym u kobiet ciężarnych przyjmujących lek z powodu zakażenia HIV-1 lub w celu profilaktyki transmisji wertykalnej wirusa. Dodatkowo wykazano, że zydowudyna była również włączana do DNA leukocytów pochodzących z krwi pępowinowej noworodków urodzonych przez matki leczone tym lekiem.²

W badaniach dotyczących genotoksyczności przezłożyskowej przeprowadzonych na modelach małpich porównano działanie samej zydowudyny ze skojarzeniem zydowudyny i lamiwudyny. Poziom ekspozycji na badane leki odpowiadał narażeniu występującemu u ludzi. Wyniki tych badań wykazały, że w płodach eksponowanych in utero na kombinację leków utrzymuje się wyższy stopień inkorporacji analogów nukleozydów do DNA w wielu narządach płodu. Ponadto zaobserwowano większą liczbę skróceń telomerów w porównaniu do płodów narażonych wyłącznie na zydowudynę. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieustalone.³

Potencjał rakotwórczy

W badaniach oceniających potencjał rakotwórczy zydowudyny podawanej doustnie szczurom i myszom zaobserwowano późne występowanie nowotworów nabłonkowych pochwy. Co istotne, nie stwierdzono innych nowotworów, które można byłoby przypisać leczeniu zydowudyną, niezależnie od gatunku czy płci zwierząt. Przeprowadzone później badania nad działaniem rakotwórczym w obrębie pochwy potwierdziły hipotezę, że obserwowane nowotwory pochwy były konsekwencją długotrwałej ekspozycji nabłonka pochwy gryzoni na niezmetabolizowaną zydowudynę występującą w dużych stężeniach w moczu.⁴

Rakotwórczość przezłożyskowa

Przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające przezłożyskowy potencjał rakotwórczy zydowudyny u myszy:

• W badaniu przeprowadzonym przez Narodowy Instytut Badań Nad Rakiem w USA, podawano zydowudynę ciężarnym samicom myszy w maksymalnej tolerowanej dawce od 12. do 18. dnia ciąży. U potomstwa narażonego na działanie największych dawek (420 mg/kg masy ciała) zaobserwowano po roku od urodzenia zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, wątroby oraz żeńskiego układu rozrodczego.⁵
• W drugim badaniu podawano zydowudynę w dawkach do 40 mg/kg masy ciała przez 24 miesiące, rozpoczynając od 10. dnia ciąży. Oceniano wpływ takiego leczenia na częstość występowania późnych nowotworów nabłonkowych pochwy. Zaobserwowano, że częstość i początek występowania nowotworów był podobny do obserwowanego w standardowych badaniach potencjału karcinogennego. Badanie to wykazało, że zydowudyna działa jako przezłożyskowy karcinogen.⁶

Ocena korzyści i ryzyka

Dane uzyskane z pierwszego badania dotyczącego przezłożyskowego działania karcinogennego wskazują na hipotetyczne ryzyko. Należy jednak podkreślić, że zmniejszenie ryzyka zakażenia HIV dziecka przez zakażoną matkę podczas ciąży w wyniku stosowania zydowudyny zostało dobrze udowodnione w badaniach klinicznych. Ten fakt stanowi istotny argument przy ocenie bilansu korzyści i ryzyka związanego ze stosowaniem zydowudyny w prewencji transmisji wertykalnej wirusa HIV.⁷