Właściwości farmakokinetyczne
Retrovir 50 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne zydowudyny

Zydowudyna, składnik aktywny leku Retrovir, podlega specyficznym procesom farmakokinetycznym, które różnią się nieznacznie w zależności od grupy wiekowej pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku u różnych grup pacjentów.

Charakterystyka farmakokinetyczna u dorosłych

Wchłanianie

Zydowudyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność substancji czynnej wynosi 60-70% niezależnie od zastosowanej dawki. W badaniach biorównoważności przeprowadzonych u 16 pacjentów otrzymujących 300 mg zydowudyny w postaci tabletek (2 razy na dobę) wykazano, że średnie maksymalne stężenie zydowudyny w osoczu w stanie stacjonarnym (CSSmax) osiągało wartość 8,57 µM (54%) (równoważne 2,29 µg/ml), natomiast stężenie minimalne (CSSmin) wynosiło 0,08 µM (96%) (równoważne 0,02 µg/ml). Średni parametr AUCss dla zydowudyny między kolejnymi dawkami podawanymi co 12 godzin kształtował się na poziomie 8,39 h·µM (równoważne 2,24 h·µg/ml).¹

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne produktu Retrovir podawanego drogą dożylną wykazały, że średni okres półtrwania w osoczu w fazie końcowej wynosi 1,1 godziny, średni całkowity klirens ustrojowy osiąga wartość 27,1 ml/min/kg, a objętość dystrybucji kształtuje się na poziomie 1,6 l/kg. U dorosłych pacjentów stosunek stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu, mierzony 2-4 godziny po podaniu dawki leku, wynosi średnio około 0,5.²

Dostępne dane wskazują, że zydowudyna przenika przez barierę łożyskową – substancję aktywną można wykryć zarówno w płynie owodniowym, jak i we krwi płodu. Lek jest również obecny w nasieniu oraz mleku kobiecym.³

Istotną cechą farmakokinetyczną zydowudyny jest jej stosunkowo słabe wiązanie z białkami osocza, wynoszące 34-38%. Ta właściwość sprawia, że interakcje z innymi substancjami czynnymi, spowodowane wypieraniem z miejsc wiązania, są mało prawdopodobne.⁴

Metabolizm

Zydowudyna metabolizowana jest głównie do 5′-glukuronidu, który stanowi dominujący metabolit wykrywany zarówno w osoczu, jak i w moczu pacjentów. Ten metabolit stanowi około 50-80% podanej dawki, wydalanej z moczem. Dodatkowo, jako metabolit po podaniu dożylnym zydowudyny zidentyfikowano 3′-amino-3′-deoksytymidynę (AMT).⁵

Eliminacja

Charakterystyczną cechą eliminacji zydowudyny jest znacznie większy klirens nerkowy w porównaniu do klirensu kreatyniny. Ta różnica wskazuje na istotny udział mechanizmu wydzielania kanalikowego w procesie wydalania leku przez nerki.⁶

Charakterystyka farmakokinetyczna u dzieci

Wchłanianie

U dzieci powyżej 5-6 miesiąca życia profil farmakokinetyczny zydowudyny wykazuje podobieństwo do profilu obserwowanego u dorosłych. Substancja dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność na poziomie 60-74% (średnio 65%) dla wszystkich badanych dawek.⁷

Po doustnym podaniu zydowudyny w postaci roztworu, w dawkach 120 mg/m² powierzchni ciała lub 180 mg/m² powierzchni ciała, wartości CSSmax wynosiły odpowiednio 4,45 µM (1,19 µg/ml) i 7,7 µM (2,06 µg/ml). Stwierdzono, że dawkowanie 180 mg/m² powierzchni ciała cztery razy na dobę u dzieci dawało zbliżone wartości AUC oraz stężeń (AUC 40,0 h·µM lub 10,7 h·µg/ml) jak schemat dawkowania 200 mg/m² powierzchni ciała sześć razy na dobę u dorosłych pacjentów (40,7 h·µM lub 10,9 h·µg/ml).⁸

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym u dzieci, średnie wartości okresu półtrwania w osoczu w fazie końcowej wynosiły 1,5 godziny, a całkowity klirens osiągał wartość 30,9 ml/min/kg.⁹

W populacji pediatrycznej średnia wartość stosunku stężenia zydowudyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w osoczu wykazuje zróżnicowanie w zależności od drogi podania i wynosi:

• 0,52-0,85 po upływie 0,5-4 godzin po doustnym podaniu leku¹⁰
• 0,87 po upływie 1-5 godzin po podaniu leku w jednogodzinnej infuzji dożylnej¹¹
• 0,24 w stanie stacjonarnym po podaniu leku w ciągłej infuzji dożylnej¹²

Metabolizm

Podobnie jak u dorosłych, głównym metabolitem zydowudyny u dzieci jest 5′-glukuronid. Po dożylnym podaniu leku, 29% podanej dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 45% w postaci glukuronidu.¹³

Eliminacja

Podobnie jak u dorosłych, klirens nerkowy zydowudyny u dzieci znacznie przewyższa klirens kreatyniny, co wskazuje na istotny udział procesu wydzielania kanalikowego w mechanizmie eliminacji leku przez nerki.¹⁴

Farmakokinetyka u noworodków

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki zydowudyny u noworodków wykazują zmniejszone sprzęganie substancji czynnej z kwasem glukuronowym. Konsekwencją tego zjawiska jest zwiększona biodostępność, zmniejszony klirens leku oraz wydłużony okres półtrwania u noworodków poniżej 14. dnia życia. U dzieci powyżej 14. dnia życia parametry farmakokinetyczne zydowudyny upodabniają się do wartości obserwowanych u dorosłych.¹⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u kobiet w ciąży

Parametry farmakokinetyczne zydowudyny zostały określone w badaniu przeprowadzonym u 8 kobiet w ostatnim trymestrze ciąży. Obserwacje wykazały, że wraz z rozwojem ciąży nie dochodzi do kumulacji zydowudyny w organizmie. Profil farmakokinetyczny substancji czynnej u kobiet ciężarnych nie różnił się istotnie od profilu obserwowanego u dorosłych kobiet niebędących w ciąży.¹⁶

Z uwagi na bierne przenikanie leku przez łożysko, stężenie zydowudyny w osoczu noworodków w czasie porodu było zasadniczo zbliżone do stężenia oznaczanego w osoczu matki podczas porodu.¹⁷

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Obecnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki zydowudyny w populacji osób w podeszłym wieku.¹⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek klirens zydowudyny po podaniu doustnym ulega znacznemu zmniejszeniu, osiągając wartości o około 50% niższe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie wywierają istotnego wpływu na eliminację zydowudyny, natomiast zwiększają eliminację nieczynnego metabolitu – glukuronidu.¹⁹

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością nerek są niepełne.²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby

Dostępne dane dotyczące zmian w farmakokinetyce zydowudyny podawanej doustnie pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby są ograniczone i nie pozwalają na pełną charakterystykę oddziaływania dysfunkcji wątroby na parametry farmakokinetyczne leku.²¹